PAZOFOS: Fáze Ib a Fáze II studie Pazopanib +/- Fosbretabulin u pokročilého recidivujícího karcinomu vaječníků (PAZOFOS)

Kritéria pro zařazení:

• Pokročilý, progresivní, recidivující epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom, který se recidivoval po alespoň jednom režimu obsahujícím platinu.
• Progresivní onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 nebo GCIG během 3–12 měsíců po dokončení léčby obsahující platinu, i když nemusí jít o bezprostředně předcházející režim.
• Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0 nebo 1 (příloha 1).
• Měřitelné onemocnění (RECIST 1.1 (Příloha 2) nebo Progresivní onemocnění (PD) podle kritérií CA125 GCIG s neměřitelným onemocněním na CT.
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.

• Hematologické a biochemické indexy v rozmezích uvedených níže. Tato měření musí být provedena do jednoho týdne (den -7 až den 1), než pacient dostane první dávku hodnoceného léčivého přípravku (IMP):

  • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
  • Sérový draslík v normálním rozmezí
  • Bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
  • Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN, pokud není zvýšena v důsledku jaterního metastatického onemocnění, v takovém případě je přípustná až 5 x ULN
  • Buď: Vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (nekorigovaná hodnota) Nebo: Naměřená clearance izotopů ≥ 40 ml/min (opravená)
  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,2 x ULN
  • Protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,3 x ULN
  • Měrka bílkovin v moči nižší nebo rovna 2+, nebo pokud je 2+ nebo vyšší, pacient musí mít za 24 hodin hodnotu bílkovin v moči nižší než 2 g.
  • Klinicky euthyroidní.
  • Věk 18 let nebo starší v době udělení souhlasu.
  • Písemný (podepsaný a datovaný) informovaný souhlas a schopný spolupracovat při léčbě a sledování.
  • Pacienti mohli dostat bevacizumab před vstupem do studie za předpokladu, že poslední dávka byla podána alespoň 6 měsíců před první dávkou IMP.

Kritéria vyloučení:

• Radioterapie, operace nebo embolizace tumoru do 28 dnů před první dávkou IMP
• Endokrinní terapie, imunoterapie nebo chemoterapie během předchozích čtyř týdnů (šesti týdnů pro nitrosomočoviny, mitomycin-C a šest týdnů pro hodnocené léčivé přípravky) před první dávkou IMP.
• Probíhající toxické projevy stupně ≥ 2 předchozí léčby. Výjimkou je alopecie nebo určitá toxicita 1. stupně, která by podle názoru vedoucího a hlavního zkoušejícího neměla pacienta vyloučit; a neurotoxicita 1. nebo 2. stupně považovaná za způsobenou paklitaxelem.
• Pacientky, které jsou schopny otěhotnět (nebo jsou již těhotné či kojící). Ti, kteří mají před zápisem negativní těhotenský test v séru nebo moči a souhlasí s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce (perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce a kondom, mají nitroděložní tělísko a kondom, bránici se spermicidním gelem a kondom). za způsobilé se považují čtyři týdny před vstupem do hodnocení, během něj a šest měsíců po něm.
• Velká hrudní nebo břišní operace, ze které se pacient ještě nezotavil.
• Ve vysokém zdravotním riziku z důvodu nezhoubného systémového onemocnění včetně aktivní nekontrolované infekce.
• Je známo, že je sérologicky pozitivní na hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV).

• Anamnéza některého z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních šesti měsíců:

  • Koronární revaskularizace (perkutánní koronární intervence (PCI) nebo bypass koronární artérie (CABG))
  • Akutní koronární syndrom (infarkt myokardu (IM), nestabilní angina pectoris)
  • Symptomatické onemocnění periferních cév
  • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA) (příloha 4)
• Pacienti s trvalou hypertenzí, definovanou jako systolický krevní tlak (SBP) > 140 mm Hg nebo diastolický krevní tlak (DBP) > 90 mm Hg, ve třech případech.
• EKG s průkazem klinicky významných abnormalit.
• Pacienti s QTc > 480 ms nebo užívající jakýkoli lék, o kterém je známo, že prodlužuje QTc interval, který nelze po dobu trvání studie přerušit (Příloha 4).
• Pacienti s patologickou bradykardií (< 60 b/m u nesportovců), srdeční blokádou (kromě blokády prvního stupně, jde pouze o prodloužení PR intervalu).
• Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA)), plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) v anamnéze během posledních šesti měsíců. Pacienti s nedávnou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií, kteří byli léčeni terapeutickými antikoagulancii po dobu alespoň šesti týdnů, budou způsobilí, za předpokladu, že jejich INR (pokud užívají perorální antikoagulancia) bude po tuto dobu stabilní.
• Anamnéza nebo klinické známky metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální karcinomatózy, s výjimkou jedinců, kteří dříve léčili metastázy CNS, jsou asymptomatičtí a neměli potřebu steroidů nebo antikonvulzivní medikace po dobu šesti měsíců před první dávkou IMP .

• Klinicky významné abnormality, které mohou zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení nebo perforace, včetně, ale bez omezení na:

  • Krvácení: aktivní peptický vřed, známé intraluminální metastatické léze s rizikem krvácení, zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida);
  • Perforace: Anamnéza břišní píštěle nebo masy velké pánve; gastrointestinální perforace nebo intraabdominální absces během čtyř týdnů před první dávkou IMP; předchozí operace střeva, která podle zkoušejícího významně zvyšuje riziko gastrointestinálních komplikací ze zkušební léčby
• Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy.
• Transfuze během jednoho týdne před první dávkou IMP.
• Známé endobronchiální léze a/nebo léze infiltrující hlavní plicní cévy.
• Klinicky významná hemoptýza během osmi týdnů před první dávkou IMP.
• Předchozí léčba pazopanibem.
• Jakýkoli účastník, který se účastní (nebo plánuje účastnit se) jiné intervenční klinické studie a zároveň se účastní této studie fáze Ib/II fosbretabulinu a pazopanibu. Účast na pozorovací studii by byla přijatelná.
• Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího neučinil pacienta dobrým kandidátem pro klinickou studii.
• Současné malignity jiných typů, s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku s koneskou biopsií a bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže a bez známek recidivy jiné malignity po dobu nejméně 2 let.
• Hypersenzitivita na pazopanib nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku