PAZOFOS: Ensaio Fase Ib e Fase II de Pazopanibe +/- Fosbretabulina em Câncer de Ovário Avançado Recorrente (PAZOFOS)

Critério de inclusão:

• Carcinoma epitelial avançado, progressivo e recorrente de ovário, tuba uterina ou carcinoma peritoneal primário, que recorreu após pelo menos um regime contendo platina.
• Doença progressiva de acordo com os critérios RECIST 1.1 ou GCIG dentro de 3-12 meses após a conclusão da terapia contendo platina, embora este não precise ser o regime imediatamente anterior.
• Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 ou 1 (Apêndice 1).
• Doença mensurável (RECIST 1.1 (Apêndice 2) ou Doença Progressiva (DP) de acordo com os critérios CA125 GCIG com doença não mensurável na tomografia computadorizada.
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

• Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo. Essas medições devem ser realizadas dentro de uma semana (Dia -7 ao Dia 1) antes de o paciente receber a primeira dose do Medicamento Experimental (PIM):

  • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Potássio sérico dentro da faixa normal
  • Bilirrubina ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)
  • Alanina aminotransferase (ALT) ou Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN, a menos que aumentada devido a doença metastática hepática, caso em que até 5 x LSN é permitido
  • Ou: Depuração de creatinina calculada ≥ 40 mL/min (valor não corrigido) Ou: Medição da depuração isotópica ≥ 40 mL/min (corrigida)
  • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,2 x LSN
  • Tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,3 x LSN
  • Vareta de proteína na urina menor ou igual a 2+, ou se 2+ ou maior, o paciente deve ter um valor de proteína urinária de 24 horas inferior a 2 g.
  • Clinicamente eutireóideo.
  • Ter 18 anos ou mais no momento do consentimento.
  • Consentimento informado por escrito (assinado e datado) e capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento.
  • Os pacientes podem ter recebido bevacizumabe antes da entrada no estudo, desde que a última dose tenha sido administrada pelo menos 6 meses antes da primeira dose de IMP.

Critério de exclusão:

• Radioterapia, cirurgia ou embolização tumoral até 28 dias antes da primeira dose de IMP
• Terapia endócrina, imunoterapia ou quimioterapia durante as quatro semanas anteriores (seis semanas para nitrosouréias, mitomicina-C e seis semanas para medicamentos experimentais) antes da primeira dose de IMP.
• Manifestações tóxicas contínuas de grau ≥ 2 de tratamentos anteriores. Exceções a isso são alopecia ou certas toxicidades de Grau 1, que na opinião do Chefe e dos Investigadores Principais não devem excluir o paciente; e neurotoxicidade de grau 1 ou 2 considerada devida ao paclitaxel.
• Pacientes do sexo feminino que podem engravidar (ou já estão grávidas ou amamentando). Aqueles que têm um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da inscrição e concordam em usar duas formas altamente eficazes de contracepção (contracepção hormonal oral, injetável ou implantada e preservativo, dispositivo intra-uterino e preservativo, diafragma com gel espermicida e preservativo) para quatro semanas antes de entrar no teste, durante o teste e por seis meses depois são considerados elegíveis.
• Grande cirurgia torácica ou abdominal da qual o paciente ainda não se recuperou.
• Com alto risco médico devido a doença sistêmica não maligna, incluindo infecção ativa descontrolada.
• Conhecido por ser sorologicamente positivo para hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).

• Histórico de qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares nos últimos seis meses:

  • Revascularização coronária (intervenção coronária percutânea (ICP) ou enxerto de revascularização do miocárdio (CABG))
  • Síndrome coronariana aguda (infarto do miocárdio (IM), angina instável)
  • Doença vascular periférica sintomática
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA) (Apêndice 4)
• Pacientes com hipertensão sustentada, definida como pressão arterial sistólica (PAS) > 140 mm Hg ou pressão arterial diastólica (PAD) > 90 mm Hg, em três ocasiões.
• ECG com evidência de anormalidades clinicamente significativas.
• Pacientes com QTc > 480ms ou tomando qualquer medicamento conhecido por prolongar o intervalo QTc que não pode ser interrompido durante o teste (Apêndice 4).
• Pacientes com bradicardia patológica (<60 b/m em não atletas), bloqueio cardíaco (excluindo bloqueio de primeiro grau, sendo apenas prolongamento do intervalo PR).
• Histórico de acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório (AIT)), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos seis meses. Pacientes com TVP recente ou embolia pulmonar que foram tratados com agentes anticoagulantes terapêuticos por pelo menos seis semanas serão elegíveis, desde que seu INR (se estiver tomando anticoagulantes orais) esteja estável por esse período de tempo.
• História ou evidência clínica de metástases do sistema nervoso central (SNC) ou carcinomatose leptomeníngea, exceto para indivíduos que já trataram metástases do SNC, são assintomáticos e não tiveram necessidade de esteróides ou medicação anticonvulsivante por seis meses antes da primeira dose de IMP .

• Anormalidades clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento ou perfuração gastrointestinal, incluindo, entre outros:

  • Sangramento: úlcera péptica ativa, lesões metastáticas intraluminais conhecidas com risco de sangramento, doença inflamatória intestinal (doença de Crohn, colite ulcerosa);
  • Perfuração: História de fístula abdominal ou grande massa pélvica; perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de quatro semanas antes da primeira dose de IMP; cirurgia intestinal anterior que é julgada pelo investigador como aumentando significativamente o risco de complicações gastrointestinais do tratamento experimental
• Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica.
• Transfusão dentro de uma semana antes da primeira dose de IMP.
• Lesões endobrônquicas conhecidas e/ou lesões infiltrando grandes vasos pulmonares.
• Hemoptise clinicamente significativa, dentro de oito semanas antes da primeira dose de IMP.
• Tratamento prévio com pazopanibe.
• Qualquer participante que esteja participando (ou planeja participar) de outro ensaio clínico intervencionista, enquanto participa deste estudo de Fase Ib/II de fosbretabulina e pazopanibe. A participação em um estudo observacional seria aceitável.
• Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico.
• Malignidades atuais de outros tipos, com exceção de carcinoma in situ devidamente tratado com biópsia de cone do colo do útero e carcinoma de células basais ou escamosas da pele e sem evidência de recorrência de outra malignidade por pelo menos 2 anos.
• Hipersensibilidade ao Pazopanibe ou a qualquer um de seus excipientes