PAZOFOS: Fas Ib och Fas II-studie av Pazopanib +/- Fosbretabulin vid avancerad återkommande äggstockscancer (PAZOFOS)

Inklusionskriterier:

• Avancerat, progressivt, återkommande epitelialt ovarie-, äggledar- eller primärt peritonealt karcinom, som har återkommit efter minst en platina-innehållande behandling.
• Progressiv sjukdom enligt RECIST 1.1- eller GCIG-kriterier inom 3-12 månader efter avslutad platina-innehållande behandling, även om detta inte behöver vara den omedelbart föregående behandlingen.
• Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus på 0 eller 1 (bilaga 1).
• Mätbar sjukdom (RECIST 1.1 (Bilaga 2) eller Progressive Disease (PD) enligt CA125 GCIG-kriterier med icke-mätbar sjukdom på CT-skanning.
• Förväntad livslängd på minst 12 veckor.

• Hematologiska och biokemiska index inom de intervall som visas nedan. Dessa mätningar måste utföras inom en vecka (dag -7 till dag 1) innan patienten får den första dosen av Investigational Medicinal Product (IMP):

  • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L
  • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
  • Serumkalium inom normalområdet
  • Bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)
  • Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x ULN såvida de inte höjs på grund av levermetastaser, i vilket fall upp till 5 x ULN är tillåtet
  • Antingen: Beräknat kreatininclearance ≥ 40 mL/min (okorrigerat värde) Eller: Isotopclearance mätning ≥ 40 mL/min (korrigerat)
  • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,2 x ULN
  • Protrombintid (PT) eller International normalized ratio (INR) ≤ 1,3 x ULN
  • Urinproteinsticka på mindre än eller lika med 2+, eller om 2+ eller högre måste patienten ha ett 24 timmars urinproteinvärde på mindre än 2 g.
  • Kliniskt eutyroid.
  • 18 år eller äldre vid tidpunkten för samtycke.
  • Skriftligt (undertecknat och daterat) informerat samtycke och kapabel att samarbeta med behandling och uppföljning.
  • Patienter kan ha fått bevacizumab innan prövningen påbörjades förutsatt att den sista dosen administrerades minst 6 månader före den första dosen av IMP.

Exklusions kriterier:

• Strålbehandling, kirurgi eller tumörembolisering inom 28 dagar före den första dosen av IMP
• Endokrin terapi, immunterapi eller kemoterapi under de senaste fyra veckorna (sex veckor för nitrosoureas, Mitomycin-C och sex veckor för prövningsläkemedel) före den första dosen av IMP.
• Pågående grad ≥ 2 toxiska manifestationer av tidigare behandlingar. Undantag från detta är alopeci eller vissa grad 1-toxiciteter, som enligt chefs- och huvudutredarna inte bör utesluta patienten; och grad 1 eller 2 neurotoxicitet anses bero på paklitaxel.
• Kvinnliga patienter som kan bli gravida (eller redan är gravida eller ammar). De som har ett negativt serum- eller uringraviditetstest före inskrivningen och samtycker till att använda två mycket effektiva former av preventivmedel (oral, injicerad eller implanterad hormonell preventivmedel och kondom, har en intrauterin enhet och kondom, diafragma med spermiedödande gel och kondom) för fyra veckor före inträde i rättegången, under rättegången och under sex månader efteråt anses vara behöriga.
• Större bröst- eller bukkirurgi som patienten ännu inte har återhämtat sig från.
• Med hög medicinsk risk på grund av icke-malign systemisk sjukdom inklusive aktiv okontrollerad infektion.
• Känd för att vara serologiskt positiv för hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV).

• Historik med något av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste sex månaderna:

  • Kranskärlsrevaskularisering (perkutant kranskärlsintervention (PCI) eller kranskärlsbypasstransplantat (CABG))
  • Akut kranskärlssyndrom (myokardinfarkt (MI), instabil angina)
  • Symtomatisk perifer kärlsjukdom
  • Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) (bilaga 4)
• Patienter som har haft högt blodtryck, definierat som ett systoliskt blodtryck (SBP) på > 140 mm Hg eller diastoliskt blodtryck (DBP) på > 90 mm Hg, vid tre tillfällen.
• EKG med tecken på kliniskt signifikanta avvikelser.
• Patienter med QTc> 480ms eller som tar något läkemedel som är känt för att förlänga QTc-intervallet som inte kan stoppas under prövningens varaktighet (bilaga 4).
• Patienter med patologisk bradykardi (<60 b/m hos icke-idrottare), hjärtblock (exklusive första gradens blockering, endast PR-intervallförlängning).
• Historik av cerebrovaskulär olycka (inklusive transient ischemisk attack (TIA)), lungemboli eller obehandlad djup ventrombos (DVT) under de senaste sex månaderna. Patienter med nyligen DVT eller lungemboli som har behandlats med terapeutiska antikoagulantia i minst sex veckor kommer att vara berättigade, förutsatt att deras INR (om de tar orala antikoagulantia) har varit stabil under denna tidsperiod.
• Historik eller kliniska bevis på metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeal karcinomatos, förutom individer som tidigare har behandlat CNS-metastaser, är asymtomatiska och har inte haft något behov av steroider eller antikonvulsiv medicin under sex månader före den första dosen av IMP .

• Kliniskt signifikanta avvikelser som kan öka risken för gastrointestinal blödning eller perforering, inklusive men inte begränsat till:

  • Blödning: Aktiv magsår, kända intraluminala metastaserande lesioner med risk för blödning, Inflammatorisk tarmsjukdom (Crohns sjukdom, ulcerös kolit);
  • Perforering: Historik av bukfistel eller stor bäckenmassa; gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom fyra veckor före första dosen av IMP; tidigare tarmkirurgi som av utredaren bedöms öka risken för gastrointestinala komplikationer avsevärt från försöksbehandling
• Bevis på aktiv blödning eller blödande diates.
• Transfusion inom en vecka före första dosen av IMP.
• Kända endobronkiala lesioner och/eller lesioner som infiltrerar stora lungkärl.
• Kliniskt signifikant hemoptys, inom åtta veckor före den första dosen av IMP.
• Tidigare behandling med pazopanib.
• Varje deltagare som deltar i (eller planerar att delta i) en annan interventionell klinisk prövning, samtidigt som de deltar i denna fas Ib/II-studie av fosbretabulin och pazopanib. Deltagande i en observationsförsök skulle vara acceptabelt.
• Alla andra tillstånd som enligt utredaren inte skulle göra patienten till en bra kandidat för den kliniska prövningen.
• Aktuella maligniteter av andra typer, med undantag för adekvat behandlad konbiopsierad in situ karcinom i livmoderhalsen och basal- eller skivepitelcancer i huden och inga tecken på återfall av annan malignitet under minst 2 år.
• Överkänslighet mot Pazopanib eller något av dess hjälpämnen