PAZOFOS: Fase Ib og Fase II studie av Pazopanib +/- Fosbretabulin ved avansert tilbakevendende eggstokkreft (PAZOFOS)

Inklusjonskriterier:

• Avansert, progressivt, tilbakevendende epitelialt ovarie-, eggleder- eller primært peritonealt karsinom, som har gjentatt seg etter minst ett regime som inneholder platina.
• Progressiv sykdom i henhold til RECIST 1.1- eller GCIG-kriterier innen 3-12 måneder etter fullført platinaholdig terapi, selv om dette ikke trenger å være det umiddelbart foregående regimet.
• Verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus på 0 eller 1 (vedlegg 1).
• Målbar sykdom (RECIST 1.1 (vedlegg 2) eller progressiv sykdom (PD) i henhold til CA125 GCIG-kriterier med ikke-målbar sykdom på CT-skanning.
• Forventet levealder på minst 12 uker.

• Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene vist nedenfor. Disse målingene må utføres innen én uke (dag -7 til dag 1) før pasienten mottar den første dosen av Investigational Medicinal Product (IMP):

  • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
  • Serumkalium innenfor normalområdet
  • Bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
  • Alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN med mindre forhøyet på grunn av levermetastatisk sykdom, i hvilket tilfelle opptil 5 x ULN er tillatt
  • Enten: Beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min (ukorrigert verdi) Eller: Isotopclearance måling ≥ 40 mL/min (korrigert)
  • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,2 x ULN
  • Protrombintid (PT) eller International normalized ratio (INR) ≤ 1,3 x ULN
  • Urinproteinpeilepinne på mindre enn eller lik 2+, eller hvis 2+ eller høyere må pasienten ha en 24 timers urinproteinverdi på mindre enn 2 g.
  • Klinisk euthyroid.
  • 18 år eller eldre på tidspunktet for samtykke.
  • Skriftlig (signert og datert) informert samtykke og i stand til å samarbeide med behandling og oppfølging.
  • Pasienter kan ha mottatt bevacizumab før påbegynt prøve, forutsatt at den siste dosen ble administrert minst 6 måneder før den første dosen av IMP.

Ekskluderingskriterier:

• Strålebehandling, kirurgi eller tumorembolisering innen 28 dager før første dose IMP
• Endokrin terapi, immunterapi eller kjemoterapi i løpet av de foregående fire ukene (seks uker for nitrosoureas, Mitomycin-C og seks uker for undersøkelsesmedisiner) før første dose IMP.
• Pågående grad ≥ 2 toksiske manifestasjoner av tidligere behandlinger. Unntak fra dette er alopecia eller visse grad 1-toksisiteter, som etter sjefs- og hovedetterforskernes mening ikke bør utelukke pasienten; og grad 1 eller 2 nevrotoksisitet anses å skyldes paklitaksel.
• Kvinnelige pasienter som er i stand til å bli gravide (eller allerede er gravide eller ammer). De som har en negativ serum- eller uringraviditetstest før påmelding og samtykker i å bruke to svært effektive former for prevensjon (oral, injisert eller implantert hormonell prevensjon og kondom, har en intrauterin enhet og kondom, diafragma med sæddrepende gel og kondom) for fire uker før inntreden i rettssaken, under rettssaken og i seks måneder etterpå regnes som kvalifisert.
• Større thorax- eller abdominalkirurgi som pasienten ennå ikke har kommet seg fra.
• Med høy medisinsk risiko på grunn av ikke-malign systemisk sykdom inkludert aktiv ukontrollert infeksjon.
• Kjent for å være serologisk positiv for hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV).

• Historie om noen av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste seks månedene:

  • Koronar revaskularisering (perkutan koronar intervensjon (PCI) eller koronar bypassgraft (CABG))
  • Akutt koronarsyndrom (myokardinfarkt (MI), ustabil angina)
  • Symptomatisk perifer vaskulær sykdom
  • Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, som definert av New York Heart Association (NYHA) (vedlegg 4)
• Pasienter som har vedvarende hypertensjon, definert som et systolisk blodtrykk (SBP) på > 140 mm Hg eller diastolisk blodtrykk (DBP) på > 90 mm Hg, ved tre anledninger.
• EKG med tegn på klinisk signifikante abnormiteter.
• Pasienter med QTc> 480ms eller som tar et legemiddel som er kjent for å forlenge QTc-intervallet som ikke kan stoppes i løpet av studien (vedlegg 4).
• Pasienter med patologisk bradykardi (<60 b/m hos ikke-idrettsutøvere), hjerteblokk (unntatt førstegradsblokkering, som kun er PR-intervallforlengelse).
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA)), lungeemboli eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT) i løpet av de siste seks månedene. Pasienter med nylig DVT eller lungeemboli som har blitt behandlet med terapeutiske antikoagulantia i minst seks uker vil være kvalifisert, forutsatt at deres INR (hvis de tar orale antikoagulantia) har vært stabil i denne perioden.
• Anamnese eller kliniske bevis på metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal karsinomatose, bortsett fra individer som tidligere har behandlet CNS-metastaser, er asymptomatiske og har ikke hatt behov for steroider eller krampestillende medisiner i seks måneder før den første dosen av IMP .

• Klinisk signifikante abnormiteter som kan øke risikoen for gastrointestinal blødning eller perforering, inkludert men ikke begrenset til:

  • Blødning: Aktiv magesårsykdom, kjente intraluminale metastatiske lesjoner med risiko for blødning, Inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom, ulcerøs kolitt);
  • Perforering: Anamnese med abdominal fistel eller stor bekkenmasse; gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen fire uker før første dose IMP; tidligere tarmkirurgi som av etterforskeren vurderes å øke risikoen for gastrointestinale komplikasjoner betydelig fra prøvebehandling
• Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese.
• Transfusjon innen en uke før første dose IMP.
• Kjente endobronkiale lesjoner og/eller lesjoner som infiltrerer store lungekar.
• Klinisk signifikant hemoptyse, innen åtte uker før første dose av IMP.
• Tidligere behandling med pazopanib.
• Enhver deltaker som deltar i (eller planlegger å delta i) en annen intervensjonell klinisk studie, mens de deltar i denne fase Ib/II-studien med fosbretabulin og pazopanib. Deltakelse i en observasjonsforsøk vil være akseptabelt.
• Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening ikke ville gjøre pasienten til en god kandidat for den kliniske utprøvingen.
• Aktuelle maligniteter av andre typer, med unntak av adekvat behandlet kone-biopsiert in situ karsinom i livmorhalsen og basal- eller plateepitelkarsinom i huden og ingen tegn på tilbakefall av annen malignitet i minst 2 år.
• Overfølsomhet overfor Pazopanib eller noen av dets hjelpestoffer