PAZOFOS: badanie fazy Ib i fazy II pazopanibu +/- fosbretabuliny w zaawansowanym nawrotowym raku jajnika (PAZOFOS)

Kryteria przyjęcia:

• Zaawansowany, postępujący, nawracający nabłonkowy rak jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej, który nawrócił po co najmniej jednym schemacie leczenia zawierającym platynę.
• Postępująca choroba zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 lub GCIG w ciągu 3-12 miesięcy od zakończenia terapii zawierającej platynę, chociaż nie musi to być bezpośrednio poprzedzający schemat.
• Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0 lub 1 (Załącznik 1).
• Choroba mierzalna (RECIST 1.1 (Załącznik 2) lub choroba postępująca (PD) zgodnie z kryteriami CA125 GCIG z chorobą niemierzalną w tomografii komputerowej.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.

• Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne mieszczą się w zakresach przedstawionych poniżej. Pomiary te należy wykonać w ciągu jednego tygodnia (od dnia -7 do dnia 1) przed otrzymaniem przez pacjenta pierwszej dawki badanego produktu leczniczego (IMP):

  • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/l
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
  • Stężenie potasu w normie
  • Bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN, chyba że jest podwyższona z powodu przerzutów do wątroby, w którym to przypadku dopuszczalne jest do 5 x GGN
  • Albo: Obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (wartość nieskorygowana) Lub: Pomiar klirensu izotopowego ≥ 40 ml/min (skorygowana)
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,2 x GGN
  • Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,3 x GGN
  • Wynik testu paskowego białka moczu jest mniejszy lub równy 2+, a jeśli wynik wynosi 2+ lub więcej, u pacjenta wartość białka w moczu w ciągu 24 godzin musi być mniejsza niż 2 g.
  • Kliniczna eutyreoza.
  • Wiek 18 lat lub więcej w momencie wyrażenia zgody.
  • Pisemna (podpisana i opatrzona datą) świadoma zgoda i zdolność do współpracy przy leczeniu i obserwacji.
  • Pacjenci mogli otrzymać bewacyzumab przed włączeniem do badania, pod warunkiem, że ostatnią dawkę podano co najmniej 6 miesięcy przed pierwszą dawką IMP.

Kryteria wyłączenia:

• Radioterapia, operacja lub embolizacja guza w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IMP
• Terapia hormonalna, immunoterapia lub chemioterapia w ciągu ostatnich czterech tygodni (sześć tygodni w przypadku nitrozomoczników, mitomycyny-C i sześć tygodni w przypadku badanych produktów leczniczych) przed pierwszą dawką IMP.
• Trwające objawy toksyczne stopnia ≥ 2 po wcześniejszym leczeniu. Wyjątkiem są łysienie lub niektóre toksyczności stopnia 1., które zdaniem Głównego i Głównego Badacza nie powinny wykluczać pacjenta; oraz neurotoksyczność stopnia 1 lub 2 uważana za spowodowaną paklitakselem.
• Pacjentki, które mogą zajść w ciążę (lub są już w ciąży lub karmią piersią). Osoby, które przed włączeniem do badania uzyskają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu i zgodzą się na stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji (antykoncepcja doustna, hormonalna w zastrzykach lub wszczepiona oraz prezerwatywa, posiadają wkładkę wewnątrzmaciczną i prezerwatywę, diafragmę z żelem plemnikobójczym oraz prezerwatywę) cztery tygodnie przed przystąpieniem do badania, w trakcie badania i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu są uznawane za kwalifikujące się.
• Poważna operacja klatki piersiowej lub jamy brzusznej, po której pacjent jeszcze nie wyzdrowiał.
• Wysokie ryzyko medyczne z powodu niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej, w tym aktywnej niekontrolowanej infekcji.
• Wiadomo, że jest serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

• Historia któregokolwiek z poniższych stanów sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich sześciu miesięcy:

  • Rewaskularyzacja wieńcowa (przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG))
  • Ostry zespół wieńcowy (zawał mięśnia sercowego (MI), niestabilna dusznica bolesna)
  • Objawowa choroba naczyń obwodowych
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA) (załącznik 4)
• Pacjenci z utrzymującym się nadciśnieniem, zdefiniowanym jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) > 140 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) > 90 mm Hg, trzykrotnie.
• EKG z dowodami istotnych klinicznie nieprawidłowości.
• Pacjenci z odstępem QTc > 480 ms lub przyjmujący jakikolwiek lek wydłużający odstęp QTc, którego nie można zatrzymać na czas trwania badania (Załącznik 4).
• Pacjenci z patologiczną bradykardią (<60 b/m2 u osób niebędących sportowcami), blokiem serca (z wyłączeniem bloku pierwszego stopnia, będącego jedynie wydłużeniem odstępu PR).
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego (w tym przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA)), zatorowości płucnej lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich sześciu miesięcy. Pacjenci ze świeżą zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną, którzy byli leczeni terapeutycznymi lekami przeciwkrzepliwymi przez co najmniej sześć tygodni, będą się kwalifikować, pod warunkiem, że ich INR (w przypadku przyjmowania doustnych leków przeciwzakrzepowych) jest stabilny przez ten okres czasu.
• Historia lub dowody kliniczne przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub raka opon mózgowo-rdzeniowych, z wyjątkiem osób, które wcześniej leczyły przerzuty do OUN, są bezobjawowe i nie wymagały sterydów ani leków przeciwdrgawkowych przez sześć miesięcy przed podaniem pierwszej dawki IMP .

• Klinicznie istotne nieprawidłowości, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego lub perforacji, w tym między innymi:

  • Krwawienie: czynna choroba wrzodowa, znane przerzuty do światła jelita z ryzykiem krwawienia, choroba zapalna jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego);
  • Perforacja: Historia przetoki brzusznej lub dużej masy miednicy; perforacja przewodu pokarmowego lub ropień w jamie brzusznej w ciągu czterech tygodni przed podaniem pierwszej dawki IMP; przebyta operacja jelita grubego, która zdaniem badacza znacznie zwiększa ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych podczas leczenia próbnego
• Dowody aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej.
• Transfuzja w ciągu tygodnia przed podaniem pierwszej dawki IMP.
• Znane zmiany wewnątrzoskrzelowe i/lub zmiany naciekające główne naczynia płucne.
• Klinicznie istotne krwioplucie w ciągu ośmiu tygodni przed podaniem pierwszej dawki IMP.
• Wcześniejsze leczenie pazopanibem.
• Każdy uczestnik, który bierze udział (lub planuje wziąć udział) w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, biorąc jednocześnie udział w tym badaniu fazy Ib/II fosbretabuliny i pazopanibu. Dopuszczalny byłby udział w badaniu obserwacyjnym.
• Każdy inny stan, który zdaniem Badacza nie czyni pacjenta dobrym kandydatem do badania klinicznego.
• Aktualne nowotwory innych typów, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy i raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry oraz braku cech nawrotu innego nowotworu przez co najmniej 2 lata.
• Nadwrażliwość na pazopanib lub którąkolwiek substancję pomocniczą