PAZOFOS: исследование фазы Ib и фазы II пазопаниба +/- фосбретабулина при распространенном рецидивирующем раке яичников (PAZOFOS)

Критерии включения:

• Запущенная, прогрессирующая, рецидивирующая эпителиальная карцинома яичников, фаллопиевых труб или первичная перитонеальная карцинома, которая рецидивировала после хотя бы одного лечения, содержащего платину.
• Прогрессирование заболевания в соответствии с критериями RECIST 1.1 или GCIG в течение 3-12 месяцев после завершения терапии, содержащей платину, хотя это не обязательно должно быть непосредственно предшествующим режимом.
• Статус эффективности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1 (Приложение 1).
• Измеримое заболевание (RECIST 1.1 (Приложение 2) или прогрессирующее заболевание (PD) в соответствии с критериями CA125 GCIG с неизмеримым заболеванием на КТ.
• Продолжительность жизни не менее 12 недель.

• Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже. Эти измерения должны быть выполнены в течение одной недели (от -7 дня до дня 1) до того, как пациент получит первую дозу исследуемого лекарственного препарата (ИЛП):

  • Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
  • Калий сыворотки в пределах нормы
  • Билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х ВГН, если не повышено из-за метастатического заболевания печени, в этом случае допустимо до 5 х ВГН
  • Либо: расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (нескорректированное значение), либо: измерение клиренса изотопов ≥ 40 мл/мин (скорректированное значение)
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,2 x ВГН
  • Протромбиновое время (PT) или международное нормализованное отношение (INR) ≤ 1,3 x ULN
  • Уровень белка в моче менее или равен 2+, или, если 2+ или выше, у пациента должно быть 24-часовое значение белка в моче менее 2 г.
  • Клинически эутиреоидный.
  • Возраст 18 лет и старше на момент согласия.
  • Письменное (подписанное и датированное) информированное согласие и способность сотрудничать с лечением и последующим наблюдением.
  • Пациенты могли получать бевацизумаб до включения в исследование при условии, что последняя доза была введена по крайней мере за 6 месяцев до первой дозы ИЛП.

Критерий исключения:

• Лучевая терапия, хирургическое вмешательство или эмболизация опухоли в течение 28 дней до первой дозы ИМФ
• Эндокринная терапия, иммунотерапия или химиотерапия в течение предшествующих четырех недель (шесть недель для нитрозомочевины, митомицина-С и шесть недель для исследуемых лекарственных средств) перед первой дозой ИМФ.
• Текущая степень ≥ 2 токсических проявлений предыдущего лечения. Исключениями являются алопеция или некоторые виды токсичности 1 степени, которые, по мнению Главного и Главного Исследователя, не должны исключать пациента; и нейротоксичность 1 или 2 степени, которая считается вызванной паклитакселом.
• Пациентки женского пола, способные забеременеть (или уже беременные, или кормящие грудью). Лица, имеющие отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче до зачисления и согласившиеся использовать две высокоэффективные формы контрацепции (оральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы и презерватив, имеющие внутриматочную спираль и презерватив, диафрагму со спермицидным гелем и презерватив) для четыре недели до начала испытания, во время испытания и в течение шести месяцев после него считаются имеющими право.
• Крупная торакальная или абдоминальная операция, после которой пациент еще не оправился.
• С высоким медицинским риском из-за незлокачественного системного заболевания, включая активную неконтролируемую инфекцию.
• Известно, что они серологически положительны в отношении гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

• История любого из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних шести месяцев:

  • Коронарная реваскуляризация (чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или аортокоронарное шунтирование (АКШ))
  • Острый коронарный синдром (инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная стенокардия)
  • Симптоматическое заболевание периферических сосудов
  • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (Приложение 4)
• Пациенты с устойчивой артериальной гипертензией, определяемой как систолическое артериальное давление (САД) > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 90 мм рт. ст., в трех случаях.
• ЭКГ с признаками клинически значимых отклонений.
• Пациенты с QTc > 480 мс или принимающие какие-либо препараты, удлиняющие интервал QTc, которые нельзя остановить на время исследования (Приложение 4).
• Пациенты с патологической брадикардией (<60 уд/мин у лиц, не занимающихся спортом), блокадой сердца (исключая блокаду первой степени, являющуюся только удлинением интервала PR).
• История нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА)), тромбоэмболию легочной артерии или нелеченный тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение последних шести месяцев. Пациенты с недавним ТГВ или тромбоэмболией легочной артерии, которые лечились терапевтическими антикоагулянтами в течение не менее шести недель, будут иметь право на участие, при условии, что их МНО (при приеме пероральных антикоагулянтов) было стабильным в течение этого периода времени.
• Анамнез или клинические признаки метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеального карциноматоза, за исключением лиц, которые ранее лечили метастазы в ЦНС, бессимптомны и не нуждались в стероидах или противосудорожных препаратах в течение шести месяцев до первой дозы ИЛП. .

• Клинически значимые аномалии, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения или перфорации, включая, но не ограничиваясь:

  • Кровотечение: активная язвенная болезнь, известные внутрипросветные метастатические поражения с риском кровотечения, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона, язвенный колит);
  • Перфорация: наличие в анамнезе абдоминального свища или большого тазового образования; перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в течение четырех недель до первой дозы ИЛП; предшествующая операция на кишечнике, которая, по мнению исследователя, значительно увеличивает риск желудочно-кишечных осложнений при пробном лечении
• Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза.
• Переливание в течение одной недели до первой дозы ИМП.
• Известные эндобронхиальные поражения и/или поражения, инфильтрирующие крупные легочные сосуды.
• Клинически значимое кровохарканье в течение восьми недель до первой дозы ИМФ.
• Предшествующее лечение пазопанибом.
• Любой участник, который участвует (или планирует участвовать) в другом интервенционном клиническом исследовании, одновременно принимая участие в этом исследовании фазы Ib/II фосбретабулина и пазопаниба. Участие в обсервационном испытании было бы приемлемым.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического исследования.
• Текущие злокачественные новообразования других типов, за исключением адекватно пролеченной конусно-биопсийной карциномы in situ шейки матки и базально- или плоскоклеточного рака кожи и отсутствия признаков рецидива других злокачественных новообразований в течение как минимум 2 лет.
• Повышенная чувствительность к пазопанибу или любому из его вспомогательных веществ.