PAZOFOS: Fase Ib og fase II forsøg med Pazopanib +/- Fosbretabulin i avanceret recidiverende ovariecancer (PAZOFOS)

Inklusionskriterier:

• Avanceret, progressivt, recidiverende epitelialt ovarie-, æggeleder- eller primært peritonealt carcinom, som er vendt tilbage efter mindst én platinholdig behandling.
• Progressiv sygdom i henhold til RECIST 1.1- eller GCIG-kriterier inden for 3-12 måneder efter afslutning af platinholdig behandling, selvom dette ikke behøver at være det umiddelbart foregående regime.
• Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus på 0 eller 1 (bilag 1).
• Målbar sygdom (RECIST 1.1 (bilag 2) eller progressiv sygdom (PD) i henhold til CA125 GCIG-kriterier med ikke-målbar sygdom på CT-scanning.
• Forventet levetid på mindst 12 uger.

• Hæmatologiske og biokemiske indeks inden for intervallerne vist nedenfor. Disse målinger skal udføres inden for en uge (dag -7 til dag 1), før patienten modtager den første dosis af Investigational Medicinal Product (IMP):

  • Hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
  • Serumkalium inden for normalområdet
  • Bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
  • Alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN medmindre forhøjet på grund af levermetastatisk sygdom, i hvilket tilfælde op til 5 x ULN er tilladt
  • Enten: Beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min (ukorrigeret værdi) Eller: Isotopclearance måling ≥ 40 mL/min (korrigeret)
  • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,2 x ULN
  • Protrombintid (PT) eller International normalized ratio (INR) ≤ 1,3 x ULN
  • Urinproteindipstick på mindre end eller lig med 2+, eller hvis 2+ eller derover skal patienten have en 24 timers urinproteinværdi på mindre end 2 g.
  • Klinisk euthyroid.
  • 18 år eller derover på tidspunktet for samtykke.
  • Skriftligt (underskrevet og dateret) informeret samtykke og i stand til at samarbejde om behandling og opfølgning.
  • Patienter kan have modtaget bevacizumab før start i forsøget, forudsat at den sidste dosis blev administreret mindst 6 måneder før den første dosis af IMP.

Ekskluderingskriterier:

• Strålebehandling, kirurgi eller tumorembolisering inden for 28 dage før den første dosis IMP
• Endokrin behandling, immunterapi eller kemoterapi i de foregående fire uger (seks uger for nitrosoureas, Mitomycin-C og seks uger for forsøgslægemidler) før den første dosis IMP.
• Igangværende grad ≥ 2 toksiske manifestationer af tidligere behandlinger. Undtagelser herfra er alopeci eller visse grad 1-toksiciteter, som efter hovedefterforskernes mening ikke bør udelukke patienten; og grad 1 eller 2 neurotoksicitet anses for at skyldes paclitaxel.
• Kvindelige patienter, der er i stand til at blive gravide (eller allerede er gravide eller ammende). De, der har en negativ serum- eller uringraviditetstest før tilmelding og accepterer at bruge to yderst effektive former for prævention (oral, injiceret eller implanteret hormonprævention og kondom, har en intrauterin enhed og kondom, mellemgulv med sæddræbende gel og kondom) for fire uger før indtræden i forsøget, under forsøget og i seks måneder derefter anses for at være berettiget.
• Større thorax- eller abdominalkirurgi, som patienten endnu ikke er kommet sig fra.
• Med høj medicinsk risiko på grund af ikke-malign systemisk sygdom, herunder aktiv ukontrolleret infektion.
• Kendt for at være serologisk positiv for hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV).

• Anamnese med nogen af ​​følgende kardiovaskulære tilstande inden for de sidste seks måneder:

  • Koronar revaskularisering (perkutan koronar intervention (PCI) eller koronararterie bypass graft (CABG))
  • Akut koronarsyndrom (myokardieinfarkt (MI), ustabil angina)
  • Symptomatisk perifer vaskulær sygdom
  • Klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, som defineret af New York Heart Association (NYHA) (bilag 4)
• Patienter, der har vedvarende hypertension, defineret som et systolisk blodtryk (SBP) på > 140 mm Hg eller diastolisk blodtryk (DBP) på > 90 mm Hg, ved tre lejligheder.
• EKG med tegn på klinisk signifikante abnormiteter.
• Patienter med en QTc> 480ms eller tager ethvert lægemiddel, der vides at forlænge QTc-intervallet, som ikke kan stoppes under forsøgets varighed (bilag 4).
• Patienter med patologisk bradykardi (<60 b/m hos ikke-atleter), hjerteblokering (eksklusive førstegradsblokering, da det kun er PR-intervalforlængelse).
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA)), lungeemboli eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) inden for de seneste seks måneder. Patienter med nylig DVT eller lungeemboli, som er blevet behandlet med terapeutiske antikoagulantia i mindst seks uger, vil være berettigede, forudsat at deres INR (hvis de tager orale antikoagulantia) har været stabil i denne periode.
• Anamnese eller kliniske tegn på metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal carcinomatose, undtagen for personer, der tidligere har behandlet CNS-metastaser, er asymptomatiske og ikke har haft behov for steroider eller anti-konvulsiv medicin i seks måneder før den første dosis IMP .

• Klinisk signifikante abnormiteter, der kan øge risikoen for gastrointestinal blødning eller perforation, herunder men ikke begrænset til:

  • Blødning: Aktiv mavesår, kendte intraluminale metastatiske læsioner med risiko for blødning, Inflammatorisk tarmsygdom (Crohns sygdom, colitis ulcerosa);
  • Perforation: Anamnese med abdominal fistel eller stor bækkenmasse; gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for fire uger før første dosis af IMP; tidligere tarmkirurgi, som af investigator vurderes at øge risikoen for gastrointestinale komplikationer fra forsøgsbehandling markant
• Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese.
• Transfusion inden for en uge før første dosis IMP.
• Kendte endobronchiale læsioner og/eller læsioner, der infiltrerer større lungekar.
• Klinisk signifikant hæmoptyse, inden for otte uger før den første dosis af IMP.
• Tidligere behandling med pazopanib.
• Enhver deltager, der deltager i (eller planlægger at deltage i) et andet interventionelt klinisk forsøg, mens de deltager i dette fase Ib/II-studie med fosbretabulin og pazopanib. Deltagelse i et observationsforsøg vil være acceptabelt.
• Enhver anden tilstand, som efter investigators mening ikke ville gøre patienten til en god kandidat til det kliniske forsøg.
• Aktuelle maligniteter af andre typer, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet keglebiopsieret in situ karcinom i livmoderhalsen og basal- eller pladecellekarcinom i huden og ingen tegn på recidiv af anden malignitet i mindst 2 år.
• Overfølsomhed over for Pazopanib eller et eller flere af dets hjælpestoffer