PAZOFOS: ensayo de fase Ib y fase II de pazopanib +/- fosbretabulina en cáncer de ovario recurrente avanzado (PAZOFOS)

Criterios de inclusión:

• Carcinoma peritoneal primario, de trompas de Falopio o de ovario epitelial avanzado, progresivo y recidivante, que ha recidivado después de al menos un régimen que contiene platino.
• Enfermedad progresiva de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 o GCIG dentro de los 3 a 12 meses posteriores a la finalización de la terapia que contiene platino, aunque no es necesario que sea el régimen inmediatamente anterior.
• Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 o 1 (Apéndice 1).
• Enfermedad medible (RECIST 1.1 (Apéndice 2) o Enfermedad progresiva (EP) según los criterios CA125 GCIG con enfermedad no medible en la tomografía computarizada.
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

• Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación. Estas mediciones deben realizarse en el plazo de una semana (Día -7 a Día 1) antes de que el paciente reciba la primera dosis del Medicamento en investigación (IMP):

  • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Potasio sérico dentro del rango normal
  • Bilirrubina ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
  • Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x ULN a menos que aumente debido a enfermedad metastásica hepática, en cuyo caso se permite hasta 5 x ULN
  • O bien: aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min (valor no corregido) o bien: medición del aclaramiento de isótopos ≥ 40 ml/min (corregido)
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,2 x LSN
  • Tiempo de protrombina (PT) o índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,3 x LSN
  • Tira reactiva de proteína en orina de menos de o igual a 2+, o si es de 2+ o más, el paciente debe tener un valor de proteína en orina de 24 horas de menos de 2 g.
  • Clínicamente eutiroideo.
  • Tener 18 años o más en el momento del consentimiento.
  • Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y capaz de cooperar con el tratamiento y seguimiento.
  • Los pacientes pueden haber recibido bevacizumab antes de ingresar al ensayo, siempre que la última dosis se haya administrado al menos 6 meses antes de la primera dosis de IMP.

Criterio de exclusión:

• Radioterapia, cirugía o embolización tumoral en los 28 días previos a la primera dosis de IMP
• Terapia endocrina, inmunoterapia o quimioterapia durante las cuatro semanas previas (seis semanas para nitrosoureas, mitomicina-C y seis semanas para medicamentos en investigación) antes de la primera dosis de IMP.
• Manifestaciones tóxicas en curso de grado ≥ 2 de tratamientos previos. Las excepciones a esto son la alopecia o ciertas toxicidades de Grado 1, que en opinión del Jefe y los Investigadores Principales no deben excluir al paciente; y neurotoxicidad de grado 1 o 2 que se considera debida al paclitaxel.
• Pacientes mujeres que pueden quedar embarazadas (o ya están embarazadas o en período de lactancia). Aquellas que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inscripción y acepten usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos (anticonceptivo hormonal oral, inyectado o implantado y condón, dispositivo intrauterino y condón, diafragma con gel espermicida y condón) para cuatro semanas antes de ingresar al ensayo, durante el ensayo y durante los seis meses posteriores se consideran elegibles.
• Cirugía torácica o abdominal mayor de la que el paciente aún no se ha recuperado.
• En alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada.
• Se sabe que es serológicamente positivo para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

• Antecedentes de cualquiera de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos seis meses:

  • Revascularización coronaria (intervención coronaria percutánea [PCI] o injerto de bypass de arteria coronaria [CABG])
  • Síndrome coronario agudo (infarto de miocardio (MI), angina inestable)
  • Enfermedad vascular periférica sintomática
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice 4)
• Pacientes con hipertensión sostenida, definida como presión arterial sistólica (PAS) > 140 mm Hg o presión arterial diastólica (PAD) > 90 mm Hg, en tres ocasiones.
• ECG con evidencia de anomalías clínicamente significativas.
• Pacientes con un QTc > 480ms o que estén tomando cualquier fármaco que prolongue el intervalo QTc y que no pueda interrumpirse durante el ensayo (Apéndice 4).
• Pacientes con bradicardia patológica (<60 l/m en no deportistas), bloqueo cardiaco (excluyendo bloqueo de primer grado, siendo únicamente la prolongación del intervalo PR).
• Antecedentes de accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio (AIT)), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos seis meses. Los pacientes con TVP reciente o embolia pulmonar que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos seis semanas serán elegibles, siempre que su INR (si están tomando anticoagulantes orales) se haya mantenido estable durante este período de tiempo.
• Antecedentes o evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea, excepto en personas que hayan tratado previamente metástasis en el SNC, estén asintomáticas y no hayan requerido esteroides o medicación anticonvulsiva durante los seis meses anteriores a la primera dosis de IMP .

• Anomalías clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal o perforación, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Sangrado: enfermedad ulcerosa péptica activa, lesiones metastásicas intraluminales conocidas con riesgo de sangrado, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa);
  • Perforación: Antecedentes de fístula abdominal o gran masa pélvica; perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de las cuatro semanas anteriores a la primera dosis de IMP; cirugía intestinal previa que el investigador considere que aumenta significativamente el riesgo de complicaciones gastrointestinales del tratamiento del ensayo
• Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica.
• Transfusión dentro de una semana antes de la primera dosis de IMP.
• Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares.
• Hemoptisis clínicamente significativa, dentro de las ocho semanas anteriores a la primera dosis de IMP.
• Tratamiento previo con pazopanib.
• Cualquier participante que participe (o planee participar) en otro ensayo clínico de intervención, mientras participa en este estudio de Fase Ib/II de fosbretabulin y pazopanib. La participación en un ensayo observacional sería aceptable.
• Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, no convertiría al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico.
• Neoplasias malignas actuales de otros tipos, con la excepción de carcinoma in situ del cuello uterino mediante biopsia en cono tratado adecuadamente y carcinoma de células basales o escamosas de la piel y sin evidencia de recurrencia de otra neoplasia maligna durante al menos 2 años.
• Hipersensibilidad a pazopanib o a alguno de sus excipientes