PAZOFOS：Pazopanib +/- Fosbretabulin 在晚期复发性卵巢癌中的 Ib 期和 II 期试验 (PAZOFOS)
帕唑帕尼联合或不联合 Fosbretabulin 治疗晚期复发性卵巢癌的 Ib 期和随机 II 期试验
本研究的第一部分是寻找两种药物组合的推荐剂量：帕唑帕尼和磷布雷他林，将给予患有复发性卵巢癌的女性患者。
该研究的第二部分涉及比较帕唑帕尼和磷布雷他布林联合用药与帕唑帕尼单独治疗复发性卵巢癌女性患者的推荐剂量，以确定联合用药是否比单独使用帕唑帕尼更有益。
研究概览
详细说明
卵巢癌是女性癌症死亡率的第四大因素，占女性所有恶性肿瘤的 4%。 在英国 (UK)，每年有七千例卵巢癌新发病例，四千二百例死于该病。 目前的标准治疗方法包括手术减瘤和化疗，通常基于卡铂和紫杉醇的组合。 大多数卵巢癌最初对化疗有反应，但大多数最初对疾病有反应的患者随后会出现复发性疾病。
一旦患者复发，治疗选择就会变得越来越少，效果也越来越差。 铂敏感疾病的无进展生存率仅为 13 个月左右，而铂耐药疾病患者的前景更糟。
这项研究正在探索一种新的组合药物 fosbretabulin（一种血管破坏剂）和帕唑帕尼（一种酪氨酸激酶抑制剂）。 结合这两种类型的药物是有科学道理的，因为它们应该能够通过对比的作用机制联合发挥作用。
该研究的第一部分是剂量发现练习，患者队列接受联合用药，直到找到两种药物的推荐剂量。 将密切监测每个队列中的患者的安全性和药物毒性。
该研究的第二部分有一个随机组成部分，患者将接受药物组合或单独接受帕唑帕尼，目的是确定接受帕唑帕尼和 fosbretabulin 治疗的患者的无进展生存期是否有优势。 这将由 RECIST 监控。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Bath、英国、BA1 3NG
- Royal United Hospital Bath NHS Trust
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Birmingham、英国、B18 7GH
- City Hospital
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Bristol、英国、BS1 3NU
- University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
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London、英国、SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
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London、英国、NW1 2PG
- University Collage London Hospitals NHS Foundation Trust
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Manchester、英国、M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
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Middlesex、英国、HA6 2RN
- Mount Vernon Cancer Centre (East and North Herts NHS Trust)
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Newcastle Upon Tyne、英国、NE7 7DN
- Freeman Hospital (Newcastle-upon-Tyne Hospitals NHS Foundation Trust)
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Oxford、英国、OX3 9DU
- Oxford Radcliffe Hospitals NHS Trust
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Wirral、英国、CH63 4JY
- Clatterbridge Centre for Oncology NHS Foundation Trust
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 晚期、进行性、复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，在至少一种含铂方案后复发。
- 根据 RECIST 1.1 或 GCIG 标准，在完成含铂治疗后 3-12 个月内出现疾病进展，尽管这不一定是紧接的前一个方案。
- 世界卫生组织 (WHO) 绩效状态为 0 或 1（附录 1）。
- 根据 CA125 GCIG 标准的可测量疾病（RECIST 1.1（附录 2）或进展性疾病（PD），CT 扫描无法测量疾病。
- 预期寿命至少为 12 周。
如下所示范围内的血液学和生化指标。 这些测量必须在患者接受第一剂试验性药品 (IMP) 之前的一周内（第 -7 天至第 1 天）进行：
- 血红蛋白 (Hb) ≥ 90 克/升
- 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L
- 血小板计数 ≥ 100 x 109/L
- 血清钾在正常范围内
- 胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x ULN 除非由于肝转移性疾病而升高，在这种情况下允许高达 5 x ULN
- 或者：计算的肌酐清除率 ≥ 40 mL/min（未校正值）或：同位素清除率测量值 ≥ 40 mL/min（校正值）
- 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.2 x ULN
- 凝血酶原时间 (PT) 或国际标准化比率 (INR) ≤ 1.3 x ULN
- 尿蛋白试纸小于或等于 2+，或者如果 2+ 或更高，则患者的 24 小时尿蛋白值必须小于 2 g。
- 临床甲状腺功能正常。
- 同意时年满 18 岁或以上。
- 书面（签名并注明日期）知情同意书，能够配合治疗和随访。
- 患者可以在进入试验前接受过贝伐珠单抗治疗，前提是最后一剂是在第一剂 IMP 前至少 6 个月给药的。
排除标准：
- IMP 首次给药前 28 天内进行过放射治疗、手术或肿瘤栓塞
- 在首次服用 IMP 之前的前 4 周（亚硝基脲、丝裂霉素 C 为 6 周，试验性医药产品为 6 周）内接受过内分泌治疗、免疫治疗或化疗。
- 先前治疗的持续 ≥ 2 级毒性表现。 例外情况是脱发或某些 1 级毒性，首席和主要研究人员认为不应排除患者； 1 级或 2 级神经毒性被认为是由紫杉醇引起的。
- 能够怀孕（或已经怀孕或正在哺乳期）的女性患者。 入组前血清或尿液妊娠试验阴性并同意使用两种高效避孕方式（口服、注射或植入激素避孕药和避孕套、有宫内节育器和避孕套、带杀精凝胶的隔膜和避孕套）的人进入试验前 4 周、试验期间和试验后 6 个月都被视为符合条件。
- 患者尚未康复的大型胸部或腹部手术。
- 由于非恶性全身性疾病（包括活动性不受控制的感染）而处于高医疗风险中。
- 已知乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性。
在过去六个月内有以下任何心血管疾病史：
- 冠状动脉血运重建术（经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 或冠状动脉旁路移植术 (CABG)）
- 急性冠脉综合征（心肌梗塞 (MI)、不稳定型心绞痛）
- 有症状的外周血管疾病
- 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭（附录 4）
- 患有持续性高血压的患者，定义为收缩压 (SBP) > 140 mm Hg 或舒张压 (DBP) > 90 mm Hg，三次。
- 有临床显着异常证据的心电图。
- QTc > 480ms 或服用任何已知会延长 QTc 间期且在试验期间不能停止的药物的患者（附录 4）。
- 病理性心动过缓患者（非运动员<60 b/m）、心脏传导阻滞（不包括一级传导阻滞，仅为PR间期延长）。
- 过去六个月内有脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作（TIA））、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓形成（DVT）病史。 近期患有 DVT 或肺栓塞且已接受治疗性抗凝剂治疗至少六周的患者符合条件，前提是他们的 INR（如果服用口服抗凝剂）在此期间保持稳定。
- 中枢神经系统 (CNS) 转移或软脑膜癌病的病史或临床证据，除了以前治疗过 CNS 转移的个体外，没有症状，并且在首次服用 IMP 之前的六个月内不需要类固醇或抗惊厥药物.
可能增加胃肠道出血或穿孔风险的临床显着异常，包括但不限于：
- 出血：活动性消化性溃疡病、已知有出血风险的腔内转移性病变、炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）；
- 穿孔：腹腔瘘或盆腔大肿块病史；首次服用 IMP 前 4 周内出现胃肠道穿孔或腹腔内脓肿；既往肠道手术，研究者判断其显着增加试验治疗中胃肠道并发症的风险
- 活动性出血或出血素质的证据。
- 第一剂 IMP 前一周内输血。
- 已知的支气管内病变和/或浸润主要肺血管的病变。
- 在首次服用 IMP 前八周内出现有临床意义的咯血。
- 既往接受帕唑帕尼治疗。
- 参与（或计划参与）另一项介入性临床试验的任何参与者，同时参与 fosbretabulin 和 pazopanib 的 Ib/II 期研究。 参加观察性试验是可以接受的。
- 研究者认为不会使患者成为临床试验良好候选人的任何其他情况。
- 目前患有其他类型的恶性肿瘤，但经过充分治疗的锥形活检原位子宫颈癌和皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外，并且至少 2 年内没有其他恶性肿瘤复发的证据。
- 对帕唑帕尼或其任何赋形剂过敏
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Ib/II 期：Fosbretabulin 和 Pazopanib
Ib阶段： Fosbretabulin 和 Pazopanib 联合使用。 Fosbreatulin 剂量将在 45mg/m2-60mg/m2 的范围内，每周通过输注递送，持续 4 周周期的 3 周，直至疾病进展。 帕唑帕尼将在 28 天的周期中每天口服 600 毫克或 800 毫克，直至疾病进展。 两种药物的 II 期剂量将由 Ib 期组成部分确定，这是一个剂量探索练习。 第二阶段： Fosbretabulin 和 Pazopanib 联合使用。 Fosbretabulin 54mg/m2 每周输注一次，持续 3 周，每 4 周持续 28 天，周期为 28 天，直至疾病进展。 帕唑帕尼 600 毫克，每天口服，持续 28 天，直至疾病进展 |
酪氨酸激酶抑制剂
其他名称：
血管破坏剂
其他名称：
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有源比较器：第二阶段：帕唑帕尼
帕唑帕尼 800 毫克，每天口服，持续 28 天，直至疾病进展
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酪氨酸激酶抑制剂
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Ib 期：Pazopanib 和 Fosbretabulin 的剂量限制毒性
大体时间：开始治疗后 4 周（1 个周期）
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根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 的分类，通过记录每个队列水平的剂量限制毒性 (DLT) 来确定帕唑帕尼和 Fosbretabulin 的组合剂量。
毒性评估将在构成一个周期的 4 周内进行
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开始治疗后 4 周（1 个周期）
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第二阶段：进行性疾病
大体时间：由 RECIST 测量的进行性疾病（从治疗开始平均 4 个月）
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确定与 RECIST 测量的单独帕唑帕尼相比，fosbretabulin 和帕唑帕尼组合是否改善无进展生存期 前 6 个周期每 8 周进行一次计算机断层扫描 (CT) 扫描，并根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准进行评估。 在 6 个周期的 fosbretabulin 和帕唑帕尼治疗后，患者将单独接受帕唑帕尼治疗，并且每 3 个月（12 周）进行一次 CT 扫描。 |
由 RECIST 测量的进行性疾病（从治疗开始平均 4 个月）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第一阶段：逐个队列的生物标志物变化
大体时间：在首次给药前 4 周内和第一个周期（第 2 周和第 3 周）以及疾病进展时（从治疗开始平均 4 个月）采集的样本
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血管生成的循环标志物：VEGFA（血管内皮生长因子）、VEGFR2、Ang1（血管生成素）、Ang2 和 Tie（具有免疫球蛋白样和 EGF 样结构域的酪氨酸激酶）2 将从治疗前和第 1 周期采集的样本中测量治疗的
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在首次给药前 4 周内和第一个周期（第 2 周和第 3 周）以及疾病进展时（从治疗开始平均 4 个月）采集的样本
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Ib 期和 II 期：Pazopanib 和 Fosbretabulin 联用的安全性和毒性概况
大体时间：首次给药前 4 周内记录的不良事件，以及 4 周治疗周期的前 3 周内记录的不良事件，持续 6 个周期，然后每月一次，直至疾病进展（从治疗开始平均 4 个月）
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Ib 阶段部分估计将持续约 9 个月，试验的总持续时间预计将持续 45 个月。 所有不良事件都将按照美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 进行记录和分类 患者将接受多达六个周期的磷布雷他布林和帕唑帕尼治疗，之后将继续使用帕唑帕尼单独治疗直至疾病进展。 据估计，每位患者将接受大约 4 个月的试验。 |
首次给药前 4 周内记录的不良事件，以及 4 周治疗周期的前 3 周内记录的不良事件，持续 6 个周期，然后每月一次，直至疾病进展（从治疗开始平均 4 个月）
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第二阶段：无进展生存的生物标志物签名
大体时间：首次给药前 4 周内采集的样本
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研究治疗前生物标志物特征是否可以预测哪些患者有反应和更长的无进展生存期 血管生成的循环标志物：VEGFA、VEGFR2、Ang1、Ang2 和 Tie 2 将通过 ELISA 测量并与无进展生存数据进行比较 |
首次给药前 4 周内采集的样本
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第二阶段：RECIST 和 GCIG CA-125 标准的缓解率
大体时间：通过 RECIST 和 CA125 生物标志物测量的进行性疾病（从治疗开始平均 4 个月）
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根据 RECIST 和妇科癌症组间 (GCIG) 癌症抗原 125 (CA-125) 标准，帕唑帕尼和联合治疗组的缓解率 前 6 个周期每 8 周进行一次 CT 扫描，然后每 3 个月一次，直到疾病进展（从治疗开始平均 4 个月）。 CA125 前 6 个每个周期服用两次，然后每个月服用一次，直到疾病进展 |
通过 RECIST 和 CA125 生物标志物测量的进行性疾病（从治疗开始平均 4 个月）
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第二阶段：组合臂中的生物标志物反应
大体时间：在第一次给药前 4 周内、第 1 周期（第 2 周和第 3 周）和进展时（从治疗开始后平均 4 个月）采集的样本
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与单一药物帕唑帕尼相比，研究生物标志物是否可以证明组合的可加性 血管生成的循环标志物：VEGFA、VEGFR2、Ang1、Ang2 和 Tie 2 将从治疗前和治疗第 1 周期期间以及进展时采集的样本进行测量。 来自这些样本的循环内皮祖细胞 (CEPC) 将被计数。 |
在第一次给药前 4 周内、第 1 周期（第 2 周和第 3 周）和进展时（从治疗开始后平均 4 个月）采集的样本
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Gordon Jayson、The Christie National Health Service (NHS) Foundation Trust
- 学习椅：Gordon Rustin、East and North Herts NHS Trust
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
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首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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