PAZOFOS: sperimentazione di fase Ib e fase II di pazopanib +/- fosbretabulina nel carcinoma ovarico ricorrente avanzato (PAZOFOS)

Criterio di inclusione:

• Carcinoma ovarico epiteliale avanzato, progressivo, ricorrente, delle tube di Falloppio o peritoneale primario, che si è ripresentato dopo almeno un regime contenente platino.
• Malattia progressiva secondo i criteri RECIST 1.1 o GCIG entro 3-12 mesi dal completamento della terapia contenente platino, sebbene non sia necessario che questo sia il regime immediatamente precedente.
• Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) pari a 0 o 1 (Appendice 1).
• Malattia misurabile (RECIST 1.1 (Appendice 2) o malattia progressiva (PD) secondo i criteri CA125 GCIG con malattia non misurabile alla TC.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

• Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli indicati di seguito. Queste misurazioni devono essere eseguite entro una settimana (dal giorno -7 al giorno 1) prima che il paziente riceva la prima dose di medicinale sperimentale (IMP):

  • Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
  • Potassio sierico entro il range di normalità
  • Bilirubina ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
  • Alanina aminotransferasi (ALT) o Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN a meno che non sia aumentata a causa di malattia metastatica epatica, nel qual caso è consentito fino a 5 x ULN
  • O: clearance della creatinina calcolata ≥ 40 ml/min (valore non corretto) oppure: misurazione della clearance isotopica ≥ 40 ml/min (corretta)
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,2 x ULN
  • Tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,3 x ULN
  • Dipstick proteico urinario inferiore o uguale a 2+, o se 2+ o superiore il paziente deve avere un valore proteico urinario nelle 24 ore inferiore a 2 g.
  • Clinicamente eutiroideo.
  • Di età pari o superiore a 18 anni al momento del consenso.
  • Consenso informato scritto (firmato e datato) e in grado di collaborare con il trattamento e il follow-up.
  • I pazienti possono aver ricevuto bevacizumab prima dell'ingresso nello studio, a condizione che l'ultima dose sia stata somministrata almeno 6 mesi prima della prima dose di IMP.

Criteri di esclusione:

• Radioterapia, intervento chirurgico o embolizzazione tumorale entro 28 giorni prima della prima dose di IMP
• Terapia endocrina, immunoterapia o chemioterapia durante le quattro settimane precedenti (sei settimane per nitrosouree, mitomicina-C e sei settimane per medicinali sperimentali) prima della prima dose di IMP.
• Manifestazioni tossiche di grado ≥ 2 in corso di trattamenti precedenti. Fanno eccezione l'alopecia o alcune tossicità di grado 1, che secondo il capo e gli investigatori principali non dovrebbero escludere il paziente; e neurotossicità di grado 1 o 2 considerata dovuta al paclitaxel.
• Pazienti di sesso femminile in grado di iniziare una gravidanza (o che sono già in gravidanza o in allattamento). Coloro che hanno un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'arruolamento e accettano di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci (contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata e preservativo, hanno un dispositivo intrauterino e preservativo, diaframma con gel spermicida e preservativo) per quattro settimane prima dell'inizio del processo, durante il processo e per i sei mesi successivi sono considerati ammissibili.
• Chirurgia toracica o addominale maggiore da cui il paziente non si è ancora ripreso.
• Ad alto rischio medico a causa di una malattia sistemica non maligna inclusa un'infezione attiva non controllata.
• Noto per essere sierologicamente positivo per l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

• Storia di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi sei mesi:

  • Rivascolarizzazione coronarica (intervento coronarico percutaneo (PCI) o innesto di bypass coronarico (CABG))
  • Sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio (MI), angina instabile)
  • Malattia vascolare periferica sintomatica
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA) (Appendice 4)
• Pazienti con ipertensione sostenuta, definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) > 140 mm Hg o pressione arteriosa diastolica (DBP) > 90 mm Hg, in tre occasioni.
• ECG con evidenza di anomalie clinicamente significative.
• Pazienti con un QTc> 480 ms o che assumono qualsiasi farmaco noto per prolungare l'intervallo QTc che non può essere interrotto per la durata dello studio (Appendice 4).
• Pazienti con bradicardia patologica (<60 b/m nei non atleti), blocco cardiaco (escluso il blocco di primo grado, essendo solo il prolungamento dell'intervallo PR).
• Storia di accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio (TIA)), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi sei mesi. I pazienti con TVP recente o embolia polmonare che sono stati trattati con agenti terapeutici anticoagulanti per almeno sei settimane saranno idonei, a condizione che il loro INR (se assumono anticoagulanti orali) sia rimasto stabile per questo periodo di tempo.
• Storia o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea, ad eccezione degli individui che hanno precedentemente trattato metastasi del SNC, sono asintomatici e non hanno avuto bisogno di steroidi o farmaci anticonvulsivanti per sei mesi prima della prima dose di IMP .

• Anomalie clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale o perforazione, inclusi ma non limitati a:

  • Sanguinamento: ulcera peptica attiva, lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento, malattia infiammatoria intestinale (morbo di Crohn, colite ulcerosa);
  • Perforazione: Storia di fistola addominale o grande massa pelvica; perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro quattro settimane prima della prima dose di IMP; precedente intervento chirurgico intestinale che secondo lo sperimentatore aumenta significativamente il rischio di complicanze gastrointestinali derivanti dal trattamento sperimentale
• Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica.
• Trasfusione entro una settimana prima della prima dose di IMP.
• Lesioni endobronchiali note e/o lesioni infiltranti i principali vasi polmonari.
• Emottisi clinicamente significativa, entro otto settimane prima della prima dose di IMP.
• Precedente trattamento con pazopanib.
• Qualsiasi partecipante che sta partecipando a (o intende partecipare a) un altro studio clinico interventistico, mentre prende parte a questo studio di Fase Ib/II su fosbretabulina e pazopanib. La partecipazione a uno studio osservazionale sarebbe accettabile.
• Qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica.
• Tumori maligni in corso di altri tipi, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina sottoposto a biopsia conica adeguatamente trattato e del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle e nessuna evidenza di recidiva di altri tumori maligni per almeno 2 anni.
• Ipersensibilità a Pazopanib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti