PETとノルエピネフリントランスポーターリガンドによる低血糖の影響の評価

低血糖症は、血糖値を正常に戻すことを目的とした多面的なホルモン反応を誘発します。 血糖値が下がり始めると、インスリン分泌が停止します。 対抗調節応答のこの階層の最上位にあるのは、グルカゴンとエピネフリンです。これらは、グルコース産生を増加させ、グルコース利用を阻害して血漿グルコースレベルを正常に戻す 2 つの主要な循環ホルモンです。 これらの循環ホルモンと関連して、交感神経系が活性化され、肝臓のグルコース産生と脂肪分解を刺激し、末梢のグルコース取り込みを抑制します。 長期および/またはより重度の低血糖の場合、成長ホルモンとコルチゾールが動員されて糖新生酵素の合成を刺激し、グルコース利用を阻害します。緊急事態。 対照的に、グルコース対抗調節の障害は、長期にわたる糖尿病および先行する低血糖に現れます。障害は、低血糖の刺激に特異的であるように思われます。 したがって、糖尿病患者は主に、低血糖に対する主な防御としてカテコールアミンの放出に依存しています。 残念ながら、糖尿病の期間が長く、特に血糖コントロールが不十分な場合、エピネフリンの分泌と交感神経の活性化も損なわれ、これらの患者は低血糖の脅威に対してさらに脆弱になります. 糖尿病患者では、低血糖は、外因性インスリンの相対的な過剰とグルコース対抗制御の欠陥との相互作用から生じ、適切な血糖管理を達成する際の制限要因のままです。 1 型患者を対象に実施された糖尿病管理および合併症試験 (DCCT) と 2 型患者を対象に実施された英国前向き糖尿病研究 (UKPDS) の両方で、糖尿病の生涯にわたって良好な血糖コントロールを維持し、眼科、腎臓、および糖尿病の合併症を避けることが重要であることが確立されました。神経学的合併症。 ただし、糖尿病患者の血糖目標を下げると、低血糖にさらされるリスクが高まります。 DCCT によると、集中的なインスリン療法を受けている 1 型患者は、糖尿病合併症の転帰が改善されていますが、従来のインスリン療法を受けている患者と比較して、重度の低血糖を経験するリスクが 3 倍高くなります 9。 さらに、最近の先行低血糖症は、自律神経反応（カテコールアミン）と症状の発生（通常は摂食などの行動防御を促します）を減少させ、その後の低血糖症に至ります 10-13 。 このようにして、再発性低血糖の悪循環が始まり、低血糖が逆調節応答のさらなる障害につながり、さらに低血糖などを引き起こす。 現在のインスリン療法は不完全であるため、厳格な血糖コントロールを達成しようとしている患者は、数え切れないほどの無症候性低血糖エピソードに苦しんでいます。 症候性低血糖エピソードの現在の推定値は、平均で 1 週間に 2 ～ 3 回発生し、重度の衰弱性のエピソードは毎年 1 ～ 2 回発生します。 したがって、低血糖を予防または解消するには、体が血糖値の低下をどのように感知し、対抗調節メカニズムを開始するかを理解することが重要です。 血糖値の変化を検出し、グルコース対抗調節応答を開始するセンサーは、肝門脈、頸動脈体、そして最も重要な脳で確認されています。 脳では、主なセンサーは VMH にあり、血糖値の低下を検出し、対抗制御応答を開始するために重要です。 VMH はげっ歯類の主要なグルコース センサーとして関与しているが、利用可能な人間のデータはありません。 さらに、VMH の活性化につながる正確なメカニズムはよくわかっていません。 低血糖時には、VMH ノルエピネフリン (NE) レベルの上昇が低血糖に対する対抗制御反応を改善することが提案されました 27。 これらの研究は、VMH における局所 NE 上昇の重要性を強調していますが、低血糖時に局所 NE レベルを調節するメカニズムを調べた人はいません。 NET は、細胞質への再取り込みを通じて NE の作用を制限し、NE がシナプスに留まる時間を調節します 28。 ラットでの研究は、脳内インスリンの慢性的な上昇が青斑核における NET mRNA 発現を有意に減少させる可能性があることを示しましたが、ストレプトゾトシン誘発性糖尿病に起因する低インスリン血症は NET mRNA レベルを有意に上昇させます。 これらのデータは、内因性インスリンが、CNS における NE の合成と再取り込みを調節する 1 つの要因である可能性があることを示唆しています。 この仮説は確認されており、海馬組織および頸神経節ニューロン細胞をインスリンで処理すると、NET表面発現が減少することが示されました。 ただし、ヒトの NET レベルに対するインスリンの直接的な影響は研究されていません。

PET スキャンと高選択性ノルエピネフリン輸送体 (NET) リガンド、(S,S)-[11C]O-メチルレボキセチン ([11C]MRB) を使用して、ノルアドレナリン作動性機能を測定する新しいアプローチを開発しました。 [11C]MRB と高分解能 HRRT PET システムを使用することで、脳の NET 濃度の変化を測定できるようになりました。