Оценка эффекта гипогликемии с помощью ПЭТ и лиганда-транспортера норадреналина

Гипогликемия вызывает многогранный гормональный ответ, направленный на восстановление нормального уровня гликемии. Когда уровень глюкозы в крови начинает падать, происходит прекращение секреции инсулина. На вершине этой иерархии контррегуляторных реакций находятся глюкагон и адреналин, которые являются двумя основными циркулирующими гормонами, которые увеличивают выработку глюкозы и ингибируют утилизацию глюкозы, чтобы поднять уровень глюкозы в плазме до нормального уровня. В сочетании с этими циркулирующими гормонами происходит активация симпатической нервной системы, которая стимулирует выработку глюкозы в печени и липолиз и подавляет периферическое поглощение глюкозы. В случаях длительной и/или более тяжелой гипогликемии гормон роста и кортизол мобилизуются для стимуляции синтеза глюконеогенных ферментов и ингибирования утилизации глюкозы. острая ситуация. Напротив, нарушение контррегуляции глюкозы проявляется при длительном диабете и предшествующей гипогликемии. В течение первых пяти лет после начала диабета 1-го типа первичная защита от гипогликемии, высвобождение глюкагона, либо значительно ослабевает, либо полностью отсутствует. нарушение, по-видимому, специфично для стимула гипогликемии. Следовательно, пациенты с диабетом в первую очередь зависят от высвобождения катехоламинов как основной защиты от гипогликемии. К сожалению, при более длительном течении диабета и особенно при плохом гликемическом контроле секреция адреналина и симпатическая активация также нарушаются, что делает этих пациентов еще более уязвимыми к угрозе гипогликемии. У пациентов с диабетом гипогликемия возникает в результате взаимодействия относительного избытка экзогенного инсулина и нарушения контррегуляции глюкозы и остается ограничивающим фактором в достижении надлежащего контроля гликемии. Как исследование контроля диабета и осложнений (DCCT), проведенное у пациентов с диабетом 1 типа, так и проспективное исследование диабета в Соединенном Королевстве (UKPDS), проведенное у пациентов с диабетом 2 типа, установили важность поддержания хорошего контроля уровня глюкозы в течение всей жизни диабета, чтобы избежать офтальмологических, почечных и неврологические осложнения. Однако снижение целевых показателей гликемии у пациентов с диабетом увеличивает риск воздействия гипогликемии. Согласно DCCT, пациенты с 1 типом, получающие интенсивную инсулинотерапию, хотя и имеют улучшенные результаты в отношении диабетических осложнений, имеют в 3 раза более высокий риск развития тяжелой гипогликемии по сравнению с пациентами, получающими обычную инсулинотерапию9. Кроме того, недавняя предшествующая гипогликемия снижает вегетативную реакцию (катехоламины) и развитие симптомов (которые обычно провоцируют поведенческую защиту, такую ​​как прием пищи) на последующую гипогликемию10-13. Таким образом, начинается порочный круг рецидивирующей гипогликемии, где гипогликемия приводит к дальнейшему нарушению контррегуляторных реакций, что, в свою очередь, порождает еще большую гипогликемию и так далее. Из-за несовершенства современной терапии инсулином те пациенты, которые пытаются достичь строгого гликемического контроля, страдают бесчисленным количеством бессимптомных эпизодов гипогликемии. Текущие оценки симптоматических эпизодов гипогликемии колеблются в среднем от 2 до 3 случаев в неделю, а тяжелые, изнурительные эпизоды случаются один или два раза в год. Поэтому понимание того, как организм ощущает падение уровня глюкозы в крови и запускает контррегуляторные механизмы, будет иметь решающее значение, если мы хотим предотвратить или устранить гипогликемию. Сенсоры, которые обнаруживают изменения уровня глюкозы в крови и инициируют контррегуляторные реакции глюкозы, были идентифицированы в воротной вене печени, каротидном теле и, что наиболее важно, в головном мозге. В головном мозге преобладающие сенсоры расположены в VMH, и они имеют решающее значение для обнаружения падения уровня глюкозы в крови и для инициирования контррегуляторных реакций. Хотя VMH считается основным сенсором глюкозы у грызунов, данные о людях отсутствуют. Более того, точный механизм, приводящий к активации VMH, не совсем ясен. Было высказано предположение, что во время гипогликемии повышение уровня VMH норадреналина (НЭ) улучшает контррегуляторный ответ на гипогликемию27. В то время как эти исследования подчеркивают важность локального повышения норадреналина в VMH, никто не исследовал механизмы, которые регулируют локальные уровни норадреналина во время гипогликемии. NETs ограничивают действие NE посредством обратного захвата в цитоплазму, регулируя продолжительность времени, в течение которого NE остается в синапсах28. Исследования на крысах показали, что хроническое повышение внутримозгового инсулина может значительно снизить экспрессию мРНК NET в голубом пятне, в то время как гипоинсулинемия, возникающая в результате стрептозотоцин-индуцированного диабета, значительно повышает уровни мРНК NET. Эти данные свидетельствуют о том, что эндогенный инсулин может быть одним из факторов, регулирующих синтез и обратный захват НЭ в ЦНС. Эта гипотеза была подтверждена и показала, что обработка инсулином клеток ткани гиппокампа и нейронов шейного ганглия приводит к снижению поверхностной экспрессии NET. Однако прямое влияние инсулина на уровни NET у людей никогда не изучалось.

Мы разработали новый подход к измерению норадренергической функции с использованием ПЭТ-сканирования и высокоселективного лиганда переносчика норадреналина (NET), (S,S)-[11C]O-метилребоксетина ([11C]MRB). Измерение изменений концентрации NET в головном мозге теперь возможно с использованием [11C] MRB и системы HRRT PET высокого разрешения.