Bewertung der Wirkung von Hypoglykämie mit PET und einem Norepinephrin-Transporter-Liganden

Hypoglykämie löst eine facettenreiche hormonelle Reaktion aus, die darauf abzielt, den Blutzuckerspiegel wieder auf ein normales Niveau zu bringen. Wenn der Blutzuckerspiegel zu sinken beginnt, hört die Insulinsekretion auf. An der Spitze dieser Hierarchie von Gegenregulationsreaktionen stehen Glukagon und Epinephrin, die beiden hauptsächlich zirkulierenden Hormone, die die Glukoseproduktion erhöhen und die Glukoseverwertung hemmen, um die Plasmaglukosespiegel wieder auf den Normalwert anzuheben. In Verbindung mit diesen zirkulierenden Hormonen gibt es eine Aktivierung des sympathischen Nervensystems, das wirkt, um die hepatische Glukoseproduktion und Lipolyse zu stimulieren und die periphere Glukoseaufnahme zu unterdrücken. Bei anhaltender und/oder schwerer Hypoglykämie werden Wachstumshormon und Cortisol mobilisiert, um die Synthese von glukoneogenen Enzymen zu stimulieren und die Glukoseverwertung zu hemmen die Akutsituation. Im Gegensatz dazu zeigt sich eine gestörte Glukose-Gegenregulation bei langjährigem Diabetes und vorangegangener Hypoglykämie. Innerhalb der ersten fünf Jahre nach Ausbruch des Typ-1-Diabetes wird die primäre Abwehr gegen Hypoglykämie, die Freisetzung von Glukagon, entweder deutlich abgeschwächt oder fehlt vollständig und dies Beeinträchtigung scheint spezifisch für den Stimulus der Hypoglykämie zu sein. Daher sind Patienten mit Diabetes in erster Linie auf die Freisetzung von Katecholaminen als Hauptverteidigung gegen Hypoglykämie angewiesen. Leider werden bei längerer Diabetesdauer und insbesondere bei schlechter glykämischer Kontrolle auch die Adrenalinsekretion und die sympathische Aktivierung beeinträchtigt, was diese Patienten noch anfälliger für die Gefahr einer Hypoglykämie macht. Bei Patienten mit Diabetes entsteht eine Hypoglykämie aus dem Zusammenspiel eines relativen Überschusses an exogenem Insulin und einer fehlerhaften Glukose-Gegenregulation und bleibt ein limitierender Faktor beim Erzielen einer angemessenen glykämischen Kontrolle. Sowohl die bei Typ-1-Patienten durchgeführte Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) als auch die bei Typ-2-Patienten durchgeführte United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) haben die Bedeutung einer lebenslangen Aufrechterhaltung einer guten Glukosekontrolle bei Diabetes festgestellt, um ophthalmologische, renale und neurologische Komplikationen. Die Senkung der glykämischen Ziele für Patienten mit Diabetes erhöht jedoch das Risiko einer Hypoglykämie-Exposition. Laut DCCT haben Typ-1-Patienten, die sich einer intensiven Insulintherapie unterziehen, trotz verbesserter Ergebnisse bei diabetischen Komplikationen ein 3-fach höheres Risiko, eine schwere Hypoglykämie zu erleiden, im Vergleich zu Patienten unter konventioneller Insulintherapie9. Darüber hinaus reduziert eine kürzlich aufgetretene Hypoglykämie die autonome Reaktion (Katecholamine) und die Entwicklung von Symptomen (die normalerweise Verhaltensabwehr wie Essen hervorrufen) auf eine nachfolgende Hypoglykämie10-13. Somit beginnt der Teufelskreis der wiederkehrenden Hypoglykämie, bei der die Hypoglykämie zu einer weiteren Beeinträchtigung der Gegenregulationsreaktionen führt, was wiederum mehr Hypoglykämie hervorruft und so weiter. Aufgrund der Unzulänglichkeiten der gegenwärtigen Insulintherapien erleiden jene Patienten, die versuchen, eine strenge glykämische Kontrolle zu erreichen, eine ungezählte Anzahl asymptomatischer hypoglykämischer Episoden. Aktuelle Schätzungen von symptomatischen hypoglykämischen Episoden reichen von durchschnittlich 2-3 Vorfällen pro Woche, und schwere, schwächende Episoden treten ein- oder zweimal pro Jahr auf. Daher ist es entscheidend, zu verstehen, wie der Körper sinkende Blutzuckerwerte wahrnimmt und Gegenregulationsmechanismen einleitet, wenn wir Hypoglykämien verhindern oder beseitigen wollen. In der hepatischen Pfortader, dem Glomus caroticum und vor allem im Gehirn wurden Sensoren identifiziert, die Veränderungen des Blutzuckerspiegels erkennen und Glukose-Gegenregulationsreaktionen einleiten. Im Gehirn befinden sich die überwiegenden Sensoren im VMH und sie sind entscheidend für die Erkennung sinkender Blutzuckerwerte und für die Einleitung von Gegenregulationsreaktionen. Obwohl der VMH als primärer Glukosesensor bei Nagetieren in Verbindung gebracht wurde, sind keine Daten vom Menschen verfügbar. Darüber hinaus ist der genaue Mechanismus, der zur VMH-Aktivierung führt, nicht gut verstanden. Es wurde vorgeschlagen, dass während einer Hypoglykämie ein Anstieg der VMH-Noradrenalin (NE)-Spiegel die Gegenregulationsreaktion auf Hypoglykämie verbessert27. Während diese Studien die Bedeutung der lokalen NE-Erhöhung in der VMH hervorheben, hat niemand die Mechanismen untersucht, die die lokalen NE-Spiegel während einer Hypoglykämie regulieren. NETs begrenzen die Wirkung von NE durch Wiederaufnahme in das Zytoplasma und regulieren die Zeitspanne, die NE in der Synapse verbleibt28. Studien an Ratten zeigten, dass chronische Erhöhungen des intrazerebralen Insulins die NET-mRNA-Expression im Locus coeruleus signifikant verringern können, während Hypoinsulinämie infolge von Streptozotocin-induziertem Diabetes die NET-mRNA-Spiegel signifikant erhöht. Diese Daten legen nahe, dass endogenes Insulin ein Faktor sein könnte, der die Synthese und Wiederaufnahme von NE im ZNS reguliert. Diese Hypothese wurde bestätigt und zeigte, dass die Behandlung von Hippocampusgewebe und zervikalen Ganglienneuronenzellen mit Insulin zu einer Abnahme der NET-Oberflächenexpression führte. Die direkte Wirkung von Insulin auf die NET-Spiegel beim Menschen wurde jedoch nie untersucht.

Wir haben einen neuartigen Ansatz entwickelt, um die noradrenerge Funktion mithilfe von PET-Scanning und einem hochselektiven Norepinephrin-Transporter (NET)-Liganden, (S,S)-[11C]O-Methylreboxetin ([11C]MRB), zu messen. Die Messung von Veränderungen der NET-Konzentration im Gehirn ist jetzt mit der Verwendung von [11C]MRB und einem hochauflösenden HRRT-PET-System möglich.