Evaluering av effekten av hypoglykemi med PET og en Norepinephrin Transporter Ligand

Hypoglykemi fremkaller en mangefasettert hormonrespons som tar sikte på å gjenopprette glykemiske nivåer til normale. Når blodsukkernivået begynner å falle, opphører insulinsekresjonen. På toppen av dette hierarkiet av motregulerende responser er glukagon og adrenalin, som er de to viktigste sirkulerende hormonene som øker glukoseproduksjonen og hemmer glukoseutnyttelsen for å heve plasmaglukosenivået tilbake til det normale. I forbindelse med disse sirkulerende hormonene er det aktivering av det sympatiske nervesystemet, som virker for å stimulere hepatisk glukoseproduksjon og lipolyse og undertrykke perifert glukoseopptak. I tilfeller av langvarig og/eller mer alvorlig hypoglykemi, mobiliseres veksthormon og kortisol for å stimulere syntesen av glukoneogene enzymer og hemme glukoseutnyttelsen. Hos ikke-diabetikere er glukagon og epinefrin vanligvis svært effektive, og sistnevnte respons er sjelden nødvendig i den akutte situasjonen. I motsetning til dette opptrer nedsatt glukosemotregulering ved langvarig diabetes og med hypoglykemi i forkant. I løpet av de første fem årene etter utbruddet av type 1-diabetes, blir det primære forsvaret mot hypoglykemi, frigjøringen av glukagon, enten betydelig svekket eller er helt fraværende, og dette svekkelse ser ut til å være spesifikk for stimulansen til hypoglykemi. Derfor er pasienter med diabetes først og fremst avhengig av frigjøring av katekolaminer som deres viktigste forsvar mot hypoglykemi. Dessverre, med lengre varighet av diabetes og spesielt med dårlig glykemisk kontroll, er epinefrinsekresjon og sympatisk aktivering også kompromittert, noe som gjør disse pasientene enda mer sårbare for trusselen om hypoglykemi. Hos pasienter med diabetes oppstår hypoglykemi fra samspillet mellom et relativt overskudd av eksogent insulin og defekt glukosemotregulering, og det er fortsatt en begrensende faktor for å oppnå riktig glykemisk behandling. Både Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) utført på type 1-pasienter og Storbritannias prospektive diabetesstudie (UKPDS) utført på type 2-pasienter har fastslått viktigheten av å opprettholde god glukosekontroll over en levetid med diabetes for å unngå oftalmologiske, nyre- og nevrologiske komplikasjoner. Men å senke glykemiske mål for pasienter med diabetes øker risikoen for hypoglykemieksponering. I følge DCCT har type 1-pasienter intensiv insulinbehandling, selv om de har forbedret utfall for diabetiske komplikasjoner, en 3 ganger høyere risiko for å oppleve alvorlig hypoglykemi sammenlignet med de som får konvensjonell insulinbehandling9. Nylig forutgående hypoglykemi reduserer dessuten den autonome responsen (katekolaminer) og utvikling av symptomer (som normalt gir adferdsforsvar som spising) til påfølgende hypoglykemi10-13. Dermed begynner den onde syklusen med tilbakevendende hypoglykemi hvor hypoglykemi fører til ytterligere svekkelse av motregulerende responser som igjen gir mer hypoglykemi og så videre. På grunn av ufullkommenhetene i dagens insulinbehandlinger, lider de pasientene som prøver å oppnå tett glykemisk kontroll et utallig antall asymptomatiske hypoglykemiske episoder. Gjeldende estimater av symptomatiske hypoglykemiske episoder varierer fra 2-3 forekomster per uke i gjennomsnitt, og alvorlige, invalidiserende episoder forekommer en eller to ganger hvert år. Derfor vil det være avgjørende å forstå hvordan kroppen registrerer fallende blodsukkernivåer og setter i gang motreguleringsmekanismer hvis vi skal forhindre eller eliminere hypoglykemi. Sensorer som oppdager endringer i blodsukkernivået og initierer glukosemotregulatoriske responser er identifisert i leverportvenen, halspulsåren og viktigst av alt i hjernen. I hjernen er de dominerende sensorene lokalisert i VMH og de er avgjørende for å oppdage fallende blodsukkernivåer og for å sette i gang motregulatoriske responser. Selv om VMH har blitt implisert som den primære glukosesensoren hos gnagere, er ingen menneskelige data tilgjengelig. Dessuten er den nøyaktige mekanismen som fører til VMH-aktivering ikke godt forstått. Det ble foreslått at under hypoglykemi forbedrer en økning i VMH noradrenalin (NE) nivåer den motregulerende responsen på hypoglykemi27. Mens disse studiene fremhever viktigheten av den lokale NE-høyden i VMH, har ingen undersøkt mekanismene som regulerer lokale NE-nivåer under hypoglykemi. NET begrenser virkningen av NE gjennom gjenopptak i cytoplasmaet, og regulerer hvor lang tid NE forblir i synapsen28. Studier på rotter viste at kroniske økninger av intracerebralt insulin kan redusere NET-mRNA-ekspresjonen i locus coeruleus betydelig, mens hypoinsulinemi som følge av streptozotocin-indusert diabetes øker NET-mRNA-nivåene betydelig. Disse dataene antyder at endogent insulin kan være en faktor som regulerer syntesen og gjenopptaket av NE i CNS. Denne hypotesen har blitt bekreftet og viste at behandling av hippocampusvev og cervikale ganglieneuronceller med insulin førte til en reduksjon i NET-overflateuttrykk. Imidlertid har den direkte effekten av insulin på NET-nivåer hos mennesker aldri blitt studert.

Vi har utviklet en ny tilnærming for å måle noradrenerg funksjon ved bruk av PET-skanning og en svært selektiv noradrenalintransportør (NET) ligand, (S,S)-[11C]O-metylreboksetin ([11C]MRB). Måling av endringer i hjernens NET-konsentrasjon er nå mulig ved bruk av [11C]MRB og et høyoppløselig HRRT PET-system.