Evaluering af virkningen af ​​hypoglykæmi med PET og en norepinephrin transporterligand

Hypoglykæmi fremkalder en mangefacetteret hormonrespons, der sigter mod at genoprette de glykæmiske niveauer til normale. Når blodsukkerniveauet begynder at falde, ophører insulinudskillelsen. Øverst i dette hierarki af modregulerende reaktioner er glucagon og adrenalin, som er de to vigtigste cirkulerende hormoner, der øger glukoseproduktionen og hæmmer glukoseudnyttelsen for at hæve plasmaglukoseniveauet tilbage til det normale. I forbindelse med disse cirkulerende hormoner er der aktivering af det sympatiske nervesystem, som virker til at stimulere hepatisk glukoseproduktion og lipolyse og undertrykke perifer glukoseoptagelse. I tilfælde af langvarig og/eller mere alvorlig hypoglykæmi mobiliseres væksthormon og cortisol for at stimulere syntesen af ​​glukoneogene enzymer og hæmme glukoseudnyttelsen. Hos ikke-diabetikere er glukagon og epinephrin sædvanligvis meget effektive, og sidstnævnte reaktioner er sjældent nødvendige i den akutte situation. I modsætning hertil viser nedsat glukosemodregulering sig ved langvarig diabetes og med forudgående hypoglykæmi. Inden for de første fem år efter starten af ​​type 1-diabetes bliver det primære forsvar mod hypoglykæmi, frigivelsen af ​​glukagon, enten væsentligt svækket eller helt fraværende, og dette svækkelse synes at være specifik for stimulansen til hypoglykæmi. Derfor er patienter med diabetes primært afhængige af frigivelsen af ​​katekolaminer som deres primære forsvar mod hypoglykæmi. Desværre, med længere varighed af diabetes og især med dårlig glykæmisk kontrol, kompromitteres adrenalinsekretion og sympatisk aktivering også, hvilket gør disse patienter endnu mere sårbare over for truslen om hypoglykæmi. Hos patienter med diabetes opstår hypoglykæmi fra samspillet mellem et relativt overskud af eksogent insulin og defekt glukosemodregulering, og det er fortsat en begrænsende faktor for at opnå korrekt glykæmisk behandling. Både diabeteskontrol- og komplikationsstudiet (DCCT) udført i type 1-patienter og det britiske prospektive diabetesstudie (UKPDS) udført i type 2-patienter har fastslået vigtigheden af ​​at opretholde en god glukosekontrol over en levetid med diabetes for at undgå oftalmologisk, nyre- og neurologiske komplikationer. Sænkning af de glykæmiske mål for patienter med diabetes øger deres risiko for hypoglykæmi. Ifølge DCCT har type 1-patienter i intensiv insulinbehandling, selvom de har forbedrede resultater for diabetiske komplikationer, en 3 gange højere risiko for at opleve alvorlig hypoglykæmi sammenlignet med dem, der får konventionel insulinbehandling9. Desuden reducerer nylig forudgående hypoglykæmi den autonome reaktion (katekolaminer) og udvikling af symptomer (som normalt fremkalder adfærdsmæssige forsvar såsom spisning) til efterfølgende hypoglykæmi10-13. Således begynder den onde cirkel med tilbagevendende hypoglykæmi, hvor hypoglykæmi fører til yderligere svækkelse af modregulatoriske reaktioner, som igen afføder mere hypoglykæmi og så videre. På grund af ufuldkommenhederne ved nuværende insulinterapier lider de patienter, der forsøger at opnå stram glykæmisk kontrol, et utal af asymptomatiske hypoglykæmiske episoder. Aktuelle estimater af symptomatiske hypoglykæmiske episoder spænder fra 2-3 forekomster om ugen i gennemsnit, og alvorlige, invaliderende episoder forekommer en eller to gange om året. Derfor vil det være afgørende at forstå, hvordan kroppen mærker faldende blodsukkerniveauer og igangsætter modregulerende mekanismer, hvis vi skal forebygge eller eliminere hypoglykæmi. Sensorer, der detekterer ændringer i blodsukkerniveauer og initierer glucosemodregulerende reaktioner, er blevet identificeret i leverportvenen, carotislegemet og vigtigst af alt i hjernen. I hjernen er de dominerende sensorer placeret i VMH, og de er afgørende for at detektere faldende blodsukkerniveauer og for at igangsætte modregulerende reaktioner. Selvom VMH er blevet impliceret som den primære glucosesensor i gnavere, er der ingen menneskelige data tilgængelige. Desuden er den nøjagtige mekanisme, der fører til VMH-aktivering, ikke godt forstået. Det blev foreslået, at under hypoglykæmi forbedrer en stigning i VMH noradrenalin (NE) niveauer det modregulerende respons på hypoglykæmi27. Mens disse undersøgelser fremhæver vigtigheden af ​​den lokale NE-stigning i VMH, har ingen undersøgt de mekanismer, der regulerer lokale NE-niveauer under hypoglykæmi. NET begrænser virkningen af ​​NE gennem genoptagelse i cytoplasmaet, og regulerer det tidsrum, som NE forbliver i synapsen28. Undersøgelser i rotter viste, at kroniske forhøjelser af intracerebralt insulin signifikant kan reducere NET-mRNA-ekspression i locus coeruleus, mens hypoinsulinemi som følge af streptozotocin-induceret diabetes signifikant forhøjer NET-mRNA-niveauer. Disse data tyder på, at endogen insulin kan være en faktor, der regulerer syntesen og genoptagelsen af ​​NE i CNS. Denne hypotese er blevet bekræftet og viste, at behandling af hippocampusvæv og cervikale ganglieneuronceller med insulin førte til et fald i NET-overfladeekspression. Den direkte effekt af insulin på NET-niveauer hos mennesker er dog aldrig blevet undersøgt.

Vi har udviklet en ny tilgang til at måle noradrenerg funktion ved hjælp af PET-scanning og en meget selektiv noradrenalintransportør (NET) ligand, (S,S)-[11C]O-methylreboxetin ([11C]MRB). Måling af ændringer i hjernens NET-koncentration er nu mulig ved brug af [11C]MRB og et højopløsnings HRRT PET-system.