Utvärdering av effekten av hypoglykemi med PET och en Norepinephrin Transporter Ligand

Hypoglykemi framkallar ett mångfacetterat hormonsvar som syftar till att återställa glykemiska nivåer till normala. När blodsockernivåerna börjar sjunka upphör insulinutsöndringen. I toppen av denna hierarki av motreglerande svar finns glukagon och adrenalin, som är de två huvudsakliga cirkulerande hormonerna som ökar glukosproduktionen och hämmar glukosutnyttjandet för att höja plasmaglukosnivåerna tillbaka till det normala. I samband med dessa cirkulerande hormoner sker aktivering av det sympatiska nervsystemet, som verkar för att stimulera leverns glukosproduktion och lipolys och undertrycka perifert glukosupptag. I fall av långvarig och/eller allvarligare hypoglykemi mobiliseras tillväxthormon och kortisol för att stimulera syntesen av glukoneogena enzymer och hämma glukosutnyttjandet. Hos icke-diabetiker är glukagon och epinefrin vanligtvis mycket effektiva och de senare svaren krävs sällan i den akuta situationen. Däremot uppträder försämrad glukosmotreglering vid långvarig diabetes och med föregående hypoglykemi. Inom de första fem åren efter uppkomsten av typ 1-diabetes blir det primära försvaret mot hypoglykemi, frisättningen av glukagon, antingen avsevärt försvagat eller är helt frånvarande och detta funktionsnedsättning verkar vara specifik för stimulansen av hypoglykemi. Därför är patienter med diabetes främst beroende av frisättningen av katekolaminer som deras främsta försvar mot hypoglykemi. Tyvärr, med längre varaktighet av diabetes och särskilt med dålig glykemisk kontroll, äventyras epinefrinutsöndring och sympatisk aktivering, vilket gör dessa patienter ännu mer sårbara för hotet om hypoglykemi. Hos patienter med diabetes uppstår hypoglykemi från samspelet mellan ett relativt överskott av exogent insulin och defekt glukosmotreglering och det förblir en begränsande faktor för att uppnå korrekt glykemisk behandling. Både diabeteskontroll- och komplikationsstudien (DCCT) som genomfördes på typ 1-patienter och Storbritanniens prospektiva diabetesstudie (UKPDS) som genomfördes på typ 2-patienter har visat vikten av att upprätthålla god glukoskontroll under en livstid av diabetes för att undvika oftalmologiska, njur- och neurologiska komplikationer. Men att sänka de glykemiska målen för patienter med diabetes ökar deras risk för exponering för hypoglykemi. Enligt DCCT löper typ 1-patienter på intensiv insulinbehandling, även om de har förbättrat resultat för diabetiska komplikationer, en 3 gånger högre risk att uppleva svår hypoglykemi jämfört med de som får konventionell insulinbehandling9. Dessutom minskar nyligen förekommande hypoglykemi det autonoma svaret (katekolaminer) och utvecklingen av symtom (vilket normalt föranleder beteendeförsvar som att äta) till efterföljande hypoglykemi10-13. Således börjar den onda cirkeln av återkommande hypoglykemi där hypoglykemi leder till ytterligare försämring av motreglerande svar som i sin tur ger upphov till mer hypoglykemi och så vidare. På grund av ofullkomligheterna hos nuvarande insulinterapier drabbas de patienter som försöker uppnå en snäv glykemisk kontroll av ett outsägligt antal asymtomatiska hypoglykemiska episoder. Aktuella uppskattningar av symtomatiska hypoglykemiska episoder varierar från 2-3 incidenser per vecka i genomsnitt och allvarliga, försvagande episoder inträffar en eller två gånger per år. Därför kommer det att vara avgörande att förstå hur kroppen känner av fallande blodsockernivåer och initierar motreglerande mekanismer om vi ska förhindra eller eliminera hypoglykemi. Sensorer som upptäcker förändringar i blodsockernivåer och initierar glukosmotreglerande reaktioner har identifierats i leverportvenen, carotiskroppen och viktigast av allt i hjärnan. I hjärnan finns de dominerande sensorerna i VMH och de är avgörande för att upptäcka fallande blodsockernivåer och för att initiera motreglerande svar. Även om VMH har varit inblandad som den primära glukossensorn hos gnagare, finns inga mänskliga data tillgängliga. Dessutom är den exakta mekanismen som leder till VMH-aktivering inte väl förstått. Det föreslogs att under hypoglykemi förbättrar en ökning av VMH noradrenalin (NE) nivåerna det motreglerande svaret på hypoglykemi27. Även om dessa studier belyser vikten av den lokala NE-höjningen i VMH, har ingen undersökt mekanismerna som reglerar lokala NE-nivåer under hypoglykemi. NET begränsar NE:s verkan genom återupptag i cytoplasman, och reglerar hur lång tid NE finns kvar i synapsen28. Studier på råttor visade att kroniska förhöjningar av intracerebralt insulin avsevärt kan minska NET-mRNA-uttrycket i locus coeruleus, medan hypoinsulinemi till följd av streptozotocin-inducerad diabetes signifikant höjer NET-mRNA-nivåerna. Dessa data tyder på att endogent insulin kan vara en faktor som reglerar syntesen och återupptaget av NE i CNS. Denna hypotes har bekräftats och visade att behandling av hippocampusvävnad och cervikala ganglieneuronceller med insulin ledde till en minskning av NET-ytexpression. Den direkta effekten av insulin på NET-nivåer hos människor har dock aldrig studerats.

Vi har utvecklat en ny metod för att mäta noradrenerg funktion med PET-skanning och en mycket selektiv noradrenalintransportör (NET) ligand, (S,S)-[11C]O-metylreboxetin ([11C]MRB). Mätning av förändringar i hjärnans NET-koncentration är nu möjligt med användning av [11C]MRB och ett högupplöst HRRT PET-system.