Valutazione dell'effetto dell'ipoglicemia con PET e un ligando del trasportatore della norepinefrina

L'ipoglicemia suscita una risposta ormonale sfaccettata che mira a ripristinare i livelli glicemici alla normalità. Quando i livelli di glucosio nel sangue iniziano a diminuire, c'è una cessazione della secrezione di insulina. In cima a questa gerarchia di risposte controregolatorie ci sono il glucagone e l'epinefrina, che sono i due principali ormoni circolanti che aumentano la produzione di glucosio e inibiscono l'utilizzo del glucosio per riportare i livelli di glucosio plasmatico alla normalità. In concomitanza con questi ormoni circolanti vi è l'attivazione del sistema nervoso simpatico, che agisce stimolando la produzione epatica di glucosio e la lipolisi e sopprimendo l'assorbimento periferico del glucosio. In caso di ipoglicemia prolungata e/o più grave, l'ormone della crescita e il cortisolo vengono mobilitati per stimolare la sintesi degli enzimi gluconeogenici e inibire l'utilizzo del glucosio. Negli individui non diabetici, il glucagone e l'epinefrina sono generalmente molto efficaci e queste ultime risposte sono raramente richieste in la situazione acuta. Al contrario, un'alterata controregolazione del glucosio si presenta nel diabete di lunga data e con ipoglicemia antecedente. Entro i primi cinque anni dall'insorgenza del diabete di tipo 1, la difesa primaria contro l'ipoglicemia, il rilascio di glucagone, si attenua in modo significativo o è completamente assente e questo la compromissione sembra essere specifica per lo stimolo dell'ipoglicemia. Quindi, i pazienti con diabete dipendono principalmente dal rilascio di catecolamine come principale difesa contro l'ipoglicemia. Sfortunatamente, con una maggiore durata del diabete e soprattutto con uno scarso controllo glicemico, anche la secrezione di epinefrina e l'attivazione simpatica sono compromesse, rendendo questi pazienti ancora più vulnerabili alla minaccia dell'ipoglicemia. Nei pazienti con diabete, l'ipoglicemia deriva dall'interazione tra un eccesso relativo di insulina esogena e una controregolazione glicemica difettosa e rimane un fattore limitante nel raggiungimento di una corretta gestione glicemica. Sia il Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) condotto in pazienti di tipo 1 che lo United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) condotto in pazienti di tipo 2 hanno stabilito l'importanza di mantenere un buon controllo glicemico per tutta la vita del diabete per evitare disturbi oftalmologici, renali e complicanze neurologiche. Tuttavia, l'abbassamento degli obiettivi glicemici per i pazienti con diabete aumenta il rischio di esposizione all'ipoglicemia. Secondo il DCCT, i pazienti di tipo 1 sottoposti a terapia insulinica intensiva, pur avendo risultati migliori per le complicanze diabetiche, hanno un rischio 3 volte maggiore di andare incontro a grave ipoglicemia rispetto a quelli in terapia insulinica convenzionale9. Inoltre, l'ipoglicemia antecedente recente riduce la risposta autonomica (catecolamine) e lo sviluppo di sintomi (che normalmente richiedono difese comportamentali come mangiare) alla successiva ipoglicemia10-13. Inizia così il circolo vizioso dell'ipoglicemia ricorrente in cui l'ipoglicemia porta a un'ulteriore compromissione delle risposte controregolatorie che a sua volta genera più ipoglicemia e così via. A causa delle imperfezioni delle attuali terapie insuliniche, quei pazienti che tentano di ottenere uno stretto controllo glicemico soffrono di un numero imprecisato di episodi ipoglicemici asintomatici. Le stime attuali degli episodi ipoglicemici sintomatici variano in media da 2-3 a settimana e gli episodi gravi e debilitanti si verificano una o due volte all'anno. Pertanto, capire come il corpo percepisce la caduta dei livelli di glucosio nel sangue e avvia meccanismi controregolatori sarà cruciale se vogliamo prevenire o eliminare l'ipoglicemia. Nella vena porta epatica, nel corpo carotideo e soprattutto nel cervello sono stati identificati sensori che rilevano i cambiamenti nei livelli di glucosio nel sangue e avviano risposte controregolatorie del glucosio. Nel cervello, i sensori predominanti si trovano nel VMH e sono cruciali per rilevare la caduta dei livelli di glucosio nel sangue e per avviare risposte controregolatorie. Sebbene il VMH sia stato implicato come sensore primario del glucosio nei roditori, non sono disponibili dati sull'uomo. Inoltre, l'esatto meccanismo che porta all'attivazione di VMH non è ben compreso. È stato proposto che durante l'ipoglicemia, un aumento dei livelli di noradrenalina VMH (NE) migliora la risposta controregolatoria all'ipoglicemia27. Mentre questi studi evidenziano l'importanza dell'elevazione locale di NE nel VMH, nessuno ha esaminato i meccanismi che regolano i livelli locali di NE durante l'ipoglicemia. I NET limitano l'azione di NE attraverso la ricaptazione nel citoplasma, regolando l'estensione del tempo in cui NE rimane nella sinapsi28. Studi sui ratti hanno dimostrato che gli aumenti cronici di insulina intracerebrale possono ridurre significativamente l'espressione di NET mRNA nel locus coeruleus, mentre l'ipoinsulinemia derivante dal diabete indotto da streptozotocina eleva significativamente i livelli di NET mRNA. Questi dati suggeriscono che l'insulina endogena può essere un fattore che regola la sintesi e la ricaptazione di NE nel SNC. Questa ipotesi è stata confermata e ha dimostrato che il trattamento del tessuto ippocampale e delle cellule dei neuroni del ganglio cervicale con insulina ha portato a una diminuzione dell'espressione della superficie NET. Tuttavia, l'effetto diretto dell'insulina sui livelli NET nell'uomo non è mai stato studiato.

Abbiamo sviluppato un nuovo approccio per misurare la funzione noradrenergica utilizzando la scansione PET e un ligando altamente selettivo del trasportatore della norepinefrina (NET), (S,S)-[11C]O-metilreboxetina ([11C]MRB). La misurazione dei cambiamenti nella concentrazione NET cerebrale è ora possibile con l'uso di [11C]MRB e un sistema HRRT PET ad alta risoluzione.