A hipoglikémia hatásának értékelése PET-tel és egy noradrenalin transzporter ligandummal

A hipoglikémia sokrétű hormonális választ vált ki, amelynek célja a glikémiás szintek normális szintre állítása. Ahogy a vércukorszint csökkenni kezd, az inzulin szekréció leáll. Az ellenszabályozási válaszok hierarchiájának tetején a glukagon és az adrenalin áll, amelyek a két fő keringő hormon, amelyek növelik a glükóztermelést és gátolják a glükóz felhasználását, hogy a plazma glükózszintjét visszaállítsák a normális szintre. Ezekkel a keringő hormonokkal együtt aktiválódik a szimpatikus idegrendszer, amely serkenti a máj glükóztermelését és lipolízisét, valamint elnyomja a perifériás glükózfelvételt. Hosszan tartó és/vagy súlyosabb hipoglikémia esetén a növekedési hormont és a kortizolt mobilizálják a glükoneogén enzimek szintézisének stimulálására és a glükóz felhasználásának gátlására. Nem cukorbetegeknél a glukagon és az epinefrin általában nagyon hatásos, és ez utóbbi válaszokra ritkán van szükség az akut helyzetet. Ezzel szemben a károsodott glükóz-ellenszabályozás a régóta fennálló cukorbetegségben és az azt megelőző hipoglikémiában jelentkezik. Az 1-es típusú cukorbetegség megjelenését követő első öt évben a hipoglikémia elleni elsődleges védekezés, a glukagon felszabadulása vagy jelentősen gyengül, vagy teljesen hiányzik. úgy tűnik, hogy a károsodás specifikus a hipoglikémia ingerére. Ezért a cukorbetegek elsősorban a katekolaminok felszabadulásától függenek, mint a hipoglikémia elleni fő védekezésben. Sajnos hosszabb ideig tartó cukorbetegség és különösen rossz glikémiás kontroll esetén az epinefrin szekréció és a szimpatikus aktiváció is veszélybe kerül, így ezek a betegek még sebezhetőbbé válnak a hipoglikémia veszélyével szemben. Cukorbetegeknél a hipoglikémia az exogén inzulin relatív feleslegének és a hibás glükóz-ellenszabályozásnak a kölcsönhatásából adódik, és továbbra is korlátozó tényező a megfelelő glikémiás kezelés elérésében. Mind az 1-es típusú betegeken végzett Diabetes Control and Compplications Trial (DCCT), mind a 2-es típusú betegeken végzett Egyesült Királyság Prospective Diabetes Study (UKPDS) megállapította a jó glükózkontroll fenntartásának fontosságát a cukorbetegség egész élete során a szemészeti, vese- és vesebetegségek elkerülése érdekében. neurológiai szövődmények. A cukorbetegek glikémiás céljának csökkentése azonban növeli a hipoglikémia kockázatát. A DCCT szerint az 1-es típusú betegek intenzív inzulinterápiában részesülnek, bár a diabéteszes szövődmények javultak, de háromszor nagyobb a súlyos hipoglikémia kockázata, mint a hagyományos inzulinkezelésben részesülők9. Ezenkívül a közelmúltban bekövetkezett hipoglikémia csökkenti az autonóm reakciót (katekolaminok) és a tünetek kialakulását (amelyek általában viselkedési védekezésre késztetnek, például étkezésre) a későbbi hipoglikémiára10-13. Így kezdődik az ismétlődő hipoglikémia ördögi köre, ahol a hipoglikémia az ellenszabályozási reakciók további károsodásához vezet, ami viszont további hipoglikémiát és így tovább. A jelenlegi inzulinterápiák tökéletlensége miatt a szigorú glikémiás kontroll elérésére törekvő betegek számtalan tünetmentes hipoglikémiás epizódban szenvednek. A tünetekkel járó hipoglikémiás epizódok jelenlegi becslései átlagosan heti 2-3 előfordulási gyakoriság között mozognak, és évente egyszer vagy kétszer fordulnak elő súlyos, legyengítő epizódok. Ezért annak megértése, hogy a szervezet hogyan érzékeli a vércukorszint csökkenését, és hogyan indít el ellenszabályozási mechanizmusokat, kulcsfontosságú lesz a hipoglikémia megelőzésében vagy megszüntetésében. A máj portális vénájában, a carotis testében és legfőképpen az agyban azonosítottak olyan szenzorokat, amelyek érzékelik a vércukorszint változásait, és glükóz ellenszabályozási reakciókat indítanak el. Az agyban a domináns szenzorok a VMH-ban helyezkednek el, és kulcsfontosságúak a csökkenő vércukorszint észlelésében és az ellenszabályozási válaszok elindításában. Bár a VMH-t a rágcsálók elsődleges glükózérzékelőjeként tartják számon, emberi adatok nem állnak rendelkezésre. Ezenkívül a VMH aktiválásához vezető pontos mechanizmus nem teljesen ismert. Azt javasolták, hogy a hipoglikémia során a VMH-norepinefrin (NE) szintjének emelkedése javítja a hipoglikémiára adott ellenregulációs választ27. Míg ezek a vizsgálatok rávilágítanak a lokális NE-emelkedés fontosságára a VMH-ban, senki sem vizsgálta azokat a mechanizmusokat, amelyek szabályozzák a lokális NE-szintet a hipoglikémia során. A NET-ek korlátozzák az NE hatását a citoplazmába történő visszavétel révén, szabályozva azt az időt, ameddig az NE a szinapszisban marad28. Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az intracerebrális inzulin krónikus emelkedése szignifikánsan csökkentheti a NET mRNS expresszióját a locus coeruleusban, míg a streptozotocin által kiváltott cukorbetegségből adódó hipoinzulinémia szignifikánsan emeli a NET mRNS szintet. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az endogén inzulin lehet az egyik olyan tényező, amely szabályozza a NE szintézisét és újrafelvételét a központi idegrendszerben. Ez a hipotézis megerősítést nyert és kimutatta, hogy a hippocampális szövet és a nyaki ganglion neuronsejtek inzulinnal történő kezelése a NET felszíni expresszió csökkenéséhez vezetett. Az inzulin közvetlen hatását az emberi NET-szintekre azonban soha nem vizsgálták.

Új megközelítést dolgoztunk ki a noradrenerg funkció mérésére PET-szkennelés és egy rendkívül szelektív noradrenalin transzporter (NET) ligandum, (S,S)-[11C]O-metilreboxetin ([11C]MRB) felhasználásával. Az agy NET-koncentrációjában bekövetkezett változások mérése már lehetséges [11C]MRB és egy nagy felbontású HRRT PET rendszer használatával.