Évaluation de l'effet de l'hypoglycémie avec la TEP et un ligand transporteur de noradrénaline

L'hypoglycémie provoque une réponse hormonale à multiples facettes qui vise à rétablir les niveaux glycémiques à la normale. Lorsque la glycémie commence à baisser, il y a un arrêt de la sécrétion d'insuline. Au sommet de cette hiérarchie des réponses contre-régulatrices se trouvent le glucagon et l'épinéphrine, qui sont les deux principales hormones circulantes qui augmentent la production de glucose et inhibent l'utilisation du glucose pour ramener les niveaux de glucose plasmatique à la normale. En conjonction avec ces hormones circulantes, il y a activation du système nerveux sympathique, qui agit pour stimuler la production hépatique de glucose et la lipolyse et supprimer l'absorption périphérique de glucose. En cas d'hypoglycémie prolongée et/ou plus sévère, l'hormone de croissance et le cortisol sont mobilisés pour stimuler la synthèse des enzymes gluconéogéniques et inhiber l'utilisation du glucose. Chez les personnes non diabétiques, le glucagon et l'épinéphrine sont généralement très efficaces et ces dernières réponses sont rarement nécessaires dans la situation aiguë. En revanche, une contre-régulation glycémique altérée se présente dans le diabète de longue date et avec des antécédents d'hypoglycémie. Au cours des cinq premières années suivant l'apparition du diabète de type 1, la principale défense contre l'hypoglycémie, la libération de glucagon, s'atténue de manière significative ou est complètement absente et cela la déficience semble être spécifique du stimulus de l'hypoglycémie. Par conséquent, les patients diabétiques dépendent principalement de la libération de catécholamines comme principale défense contre l'hypoglycémie. Malheureusement, avec une durée de diabète plus longue et surtout avec un mauvais contrôle glycémique, la sécrétion d'épinéphrine et l'activation sympathique sont également compromises, ce qui rend ces patients encore plus vulnérables à la menace d'hypoglycémie. Chez les patients diabétiques, l'hypoglycémie résulte de l'interaction d'un excès relatif d'insuline exogène et d'une contre-régulation glycémique défectueuse et elle reste un facteur limitant pour atteindre une bonne gestion glycémique. L'étude Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) menée auprès de patients de type 1 et l'étude prospective britannique sur le diabète (UKPDS) menée auprès de patients de type 2 ont établi l'importance de maintenir un bon contrôle glycémique pendant toute la vie d'un diabétique afin d'éviter les maladies ophtalmologiques, rénales et complications neurologiques. Cependant, l'abaissement des objectifs glycémiques des patients diabétiques augmente leur risque d'exposition à l'hypoglycémie. Selon le DCCT, les patients de type 1 mis sous insulinothérapie intensive, bien qu'ayant de meilleurs résultats pour les complications diabétiques, courent un risque 3 fois plus élevé de souffrir d'hypoglycémie sévère par rapport à ceux sous insulinothérapie conventionnelle9. De plus, une hypoglycémie antécédente récente réduit la réponse autonome (catécholamines) et le développement de symptômes (qui déclenchent normalement des défenses comportementales telles que l'alimentation) à une hypoglycémie subséquente10-13. Ainsi commence le cercle vicieux de l'hypoglycémie récurrente où l'hypoglycémie conduit à une altération supplémentaire des réponses contre-régulatrices qui, à son tour, engendre plus d'hypoglycémie et ainsi de suite. En raison des imperfections des thérapies à l'insuline actuelles, les patients qui tentent d'obtenir un contrôle glycémique strict souffrent d'un nombre incalculable d'épisodes hypoglycémiques asymptomatiques. Les estimations actuelles des épisodes hypoglycémiques symptomatiques varient de 2 à 3 incidences par semaine en moyenne et des épisodes graves et débilitants se produisent une ou deux fois par an. Par conséquent, comprendre comment le corps détecte la baisse de la glycémie et initie des mécanismes de contre-régulation sera crucial si nous voulons prévenir ou éliminer l'hypoglycémie. Des capteurs qui détectent les variations de la glycémie et initient des réponses contre-régulatrices du glucose ont été identifiés dans la veine porte hépatique, le corps carotidien et surtout dans le cerveau. Dans le cerveau, les capteurs prédominants sont situés dans le VMH et ils sont cruciaux pour détecter la baisse de la glycémie et pour initier des réponses contre-régulatrices. Bien que le VMH ait été impliqué comme principal capteur de glucose chez les rongeurs, aucune donnée humaine n'est disponible. De plus, le mécanisme exact conduisant à l'activation du VMH n'est pas bien compris. Il a été proposé que pendant l'hypoglycémie, une augmentation des niveaux de noradrénaline (NE) de VMH améliore la réponse contre-régulatrice à l'hypoglycémie27. Bien que ces études mettent en évidence l'importance de l'élévation locale de NE dans le VMH, personne n'a examiné les mécanismes qui régulent les niveaux locaux de NE pendant l'hypoglycémie. Les NET limitent l'action de NE par recapture dans le cytoplasme, régulant la durée pendant laquelle NE reste dans la synapse28. Des études chez le rat ont montré que des élévations chroniques de l'insuline intracérébrale peuvent réduire considérablement l'expression de l'ARNm NET dans le locus coeruleus, tandis que l'hypoinsulinémie résultant d'un diabète induit par la streptozotocine élève considérablement les niveaux d'ARNm NET. Ces données suggèrent que l'insuline endogène peut être un facteur qui régule la synthèse et la recapture de NE dans le SNC. Cette hypothèse a été confirmée et a montré que le traitement des cellules des tissus hippocampiques et des neurones ganglionnaires cervicaux avec de l'insuline entraînait une diminution de l'expression de surface de NET. Cependant, l'effet direct de l'insuline sur les taux de NET chez l'homme n'a jamais été étudié.

Nous avons développé une nouvelle approche pour mesurer la fonction noradrénergique à l'aide de la TEP et d'un ligand hautement sélectif du transporteur de noradrénaline (NET), la (S,S)-[11C]O-méthylréboxétine ([11C]MRB). Il est maintenant possible de mesurer les changements dans la concentration NET du cerveau grâce à l'utilisation du [11C]MRB et d'un système TEP HRRT à haute résolution.