Avaliação do efeito da hipoglicemia com PET e um ligante transportador de norepinefrina

A hipoglicemia provoca uma resposta hormonal multifacetada que visa restaurar os níveis glicêmicos ao normal. À medida que os níveis de glicose no sangue começam a cair, há uma cessação da secreção de insulina. No topo dessa hierarquia de respostas contrarregulatórias estão o glucagon e a epinefrina, que são os dois principais hormônios circulantes que aumentam a produção de glicose e inibem a utilização de glicose para elevar os níveis de glicose plasmática de volta ao normal. Em conjunto com esses hormônios circulantes ocorre a ativação do sistema nervoso simpático, que atua estimulando a produção de glicose hepática e a lipólise e suprimindo a captação periférica de glicose. Em casos de hipoglicemia prolongada e/ou mais grave, o hormônio do crescimento e o cortisol são mobilizados para estimular a síntese de enzimas gliconeogênicas e inibir a utilização da glicose. a situação aguda. Em contraste, a contrarregulação da glicose prejudicada se apresenta no diabetes de longa duração e com antecedente de hipoglicemia. comprometimento parece ser específico para o estímulo da hipoglicemia. Assim, os pacientes com diabetes dependem principalmente da liberação de catecolaminas como sua principal defesa contra a hipoglicemia. Infelizmente, com uma duração mais longa do diabetes e especialmente com um controle glicêmico insatisfatório, a secreção de epinefrina e a ativação simpática também ficam comprometidas, tornando esses pacientes ainda mais vulneráveis ​​à ameaça de hipoglicemia. Em pacientes com diabetes, a hipoglicemia surge da interação de um excesso relativo de insulina exógena e contra-regulação defeituosa da glicose e continua sendo um fator limitante na obtenção de um controle glicêmico adequado. Tanto o Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) conduzido em pacientes tipo 1 quanto o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) conduzido em pacientes tipo 2 estabeleceram a importância de manter um bom controle glicêmico ao longo da vida com diabetes para evitar problemas oftalmológicos, renais e complicações neurológicas. No entanto, reduzir as metas glicêmicas para pacientes com diabetes aumenta o risco de exposição à hipoglicemia. De acordo com o DCCT, pacientes do tipo 1 submetidos a terapia intensiva com insulina, embora tenham melhores resultados para complicações diabéticas, têm um risco três vezes maior de apresentar hipoglicemia grave em comparação com aqueles em terapia com insulina convencional9. Além disso, a hipoglicemia antecedente recente reduz a resposta autonômica (catecolaminas) e o desenvolvimento de sintomas (que normalmente induzem defesas comportamentais como a alimentação) para hipoglicemia subsequente10-13. Assim começa o ciclo vicioso de hipoglicemia recorrente, onde a hipoglicemia leva a um maior comprometimento das respostas contrarreguladoras que, por sua vez, gera mais hipoglicemia e assim por diante. Devido às imperfeições das atuais terapias com insulina, os pacientes que tentam alcançar um controle glicêmico rigoroso sofrem um número incontável de episódios hipoglicêmicos assintomáticos. As estimativas atuais de episódios sintomáticos de hipoglicemia variam de 2 a 3 incidências por semana, em média, e episódios graves e debilitantes ocorrem uma ou duas vezes por ano. Portanto, entender como o corpo detecta a queda dos níveis de glicose no sangue e inicia os mecanismos de contra-regulação será crucial se quisermos prevenir ou eliminar a hipoglicemia. Sensores que detectam alterações nos níveis de glicose no sangue e iniciam respostas contrarreguladoras da glicose foram identificados na veia porta hepática, no corpo carotídeo e, mais importante, no cérebro. No cérebro, os sensores predominantes estão localizados no VMH e são cruciais para detectar a queda dos níveis de glicose no sangue e para iniciar respostas contrarreguladoras. Embora o VMH tenha sido apontado como o principal sensor de glicose em roedores, nenhum dado humano está disponível. Além disso, o mecanismo exato que leva à ativação do VMH não é bem compreendido. Foi proposto que, durante a hipoglicemia, um aumento nos níveis de norepinefrina (NE) VMH melhora a resposta contrarregulatória à hipoglicemia27. Embora esses estudos destaquem a importância da elevação local de NE no VMH, ninguém examinou os mecanismos que regulam os níveis locais de NE durante a hipoglicemia. As NETs limitam a ação da NE por meio da recaptação no citoplasma, regulando o tempo que a NE permanece na sinapse28. Estudos em ratos mostraram que elevações crônicas de insulina intracerebral podem diminuir significativamente a expressão de NET mRNA no locus coeruleus, enquanto a hipoinsulinemia resultante do diabetes induzido por estreptozotocina eleva significativamente os níveis de NET mRNA. Esses dados sugerem que a insulina endógena pode ser um fator que regula a síntese e recaptação de NE no SNC. Essa hipótese foi confirmada e mostrou que o tratamento do tecido hipocampal e das células dos neurônios ganglionares cervicais com insulina levou a uma diminuição na expressão da superfície do NET. No entanto, o efeito direto da insulina nos níveis de NET em humanos nunca foi estudado.

Desenvolvemos uma nova abordagem para medir a função noradrenérgica usando PET scan e um ligante de transportador de norepinefrina (NET) altamente seletivo, (S,S)-[11C]O-metilreboxetina ([11C]MRB). Medir as mudanças na concentração de NET no cérebro agora é possível com o uso de [11C]MRB e um sistema HRRT PET de alta resolução.