用 PET 和去甲肾上腺素转运蛋白配体评估低血糖的影响

低血糖会引发多方面的激素反应，旨在将血糖水平恢复到正常水平。 随着血糖水平开始下降，胰岛素分泌停止。 在这种反调节反应等级的顶端是胰高血糖素和肾上腺素，它们是两种主要的循环激素，可增加葡萄糖的产生并抑制葡萄糖的利用，从而使血浆葡萄糖水平恢复正常。 与这些循环激素一起激活交感神经系统，其作用是刺激肝葡萄糖产生和脂肪分解并抑制外周葡萄糖摄取。 在长期和/或更严重的低血糖的情况下，生长激素和皮质醇被调动以刺激糖异生酶的合成并抑制葡萄糖的利用。在非糖尿病个体中，胰高血糖素和肾上腺素通常非常有效，而后一种反应很少需要形势严峻。 相比之下，葡萄糖反调节受损在长期糖尿病和先前的低血糖症中表现出来。在 1 型糖尿病发病后的前五年内，抵御低血糖症的主要防御措施，即胰高血糖素的释放，要么显着减弱，要么完全消失，这损伤似乎特定于低血糖的刺激。 因此，糖尿病患者主要依靠儿茶酚胺的释放作为他们抵御低血糖的主要防御手段。 不幸的是，随着糖尿病病程的延长，尤其是血糖控制不佳，肾上腺素分泌和交感神经激活也会受到损害，使这些患者更容易受到低血糖的威胁。 在糖尿病患者中，低血糖是由相对过量的外源性胰岛素和缺陷的葡萄糖反调节相互作用引起的，它仍然是实现适当血糖管理的限制因素。 在 1 型患者中进行的糖尿病控制和并发症试验 (DCCT) 和在 2 型患者中进行的英国前瞻性糖尿病研究 (UKPDS) 都确定了在糖尿病的一生中保持良好的血糖控制以避免眼科、肾脏和神经系统并发症。 然而，降低糖尿病患者的血糖目标会增加他们发生低血糖的风险。 根据 DCCT，接受强化胰岛素治疗的 1 型患者虽然糖尿病并发症的结局有所改善，但与接受常规胰岛素治疗的患者相比，出现严重低血糖的风险高 3 倍9。 此外，最近发生的低血糖会降低自主神经反应（儿茶酚胺）和症状的发展（通常会促使行为防御，例如进食）10-13。 因此开始了复发性低血糖的恶性循环，其中低血糖导致反调节反应的进一步损害，进而导致更多的低血糖等。 由于目前胰岛素疗法的不完善，那些试图实现严格血糖控制的患者会遭受无数次无症状的低血糖发作。 目前对症状性低血糖发作的估计范围为平均每周 2-3 次，严重的、使人衰弱的发作每年发生一到两次。 因此，如果我们要预防或消除低血糖，了解身体如何感知血糖水平下降并启动反调节机制至关重要。 检测血糖水平变化并启动葡萄糖反调节反应的传感器已在肝门静脉、颈动脉体以及最重要的大脑中被识别出来。 在大脑中，主要传感器位于 VMH 中，它们对于检测血糖水平下降和启动反调节反应至关重要。 尽管 VMH 被认为是啮齿动物的主要葡萄糖传感器，但没有可用的人类数据。 此外，导致 VMH 激活的确切机制尚不清楚。 有人提出，在低血糖期间，VMH 去甲肾上腺素 (NE) 水平的升高会改善对低血糖的反调节反应 27。 虽然这些研究强调了 VMH 中局部 NE 升高的重要性，但没有人研究过在低血糖期间调节局部 NE 水平的机制。 NET 通过重新摄取到细胞质中来限制 NE 的作用，从而调节 NE 保留在突触中的时间范围 28。 对大鼠的研究表明，脑内胰岛素的慢性升高可以显着降低蓝斑中 NET mRNA 的表达，而链脲佐菌素诱导的糖尿病导致的低胰岛素血症会显着升高 NET mRNA 水平。 这些数据表明，内源性胰岛素可能是调节 CNS 中 NE 合成和再摄取的一个因素。 这一假设已得到证实，表明用胰岛素处理海马组织和颈神经节神经元细胞会导致 NET 表面表达减少。 然而，胰岛素对人类 NET 水平的直接影响从未被研究过。

我们开发了一种使用 PET 扫描和高选择性去甲肾上腺素转运蛋白 (NET) 配体 (S,S)-[11C]O-甲基瑞波西汀 ([11C]MRB) 来测量去甲肾上腺素能功能的新方法。 现在可以使用 [11C]MRB 和高分辨率 HRRT PET 系统测量大脑 NET 浓度的变化。