PET와 노르에피네프린 수송체 리간드의 저혈당 효과 평가

저혈당증은 혈당 수치를 정상으로 회복시키는 것을 목표로 하는 다면적인 호르몬 반응을 유발합니다. 혈당 수치가 떨어지기 시작하면 인슐린 분비가 중단됩니다. 이러한 역조절 반응 계층의 맨 위에는 글루카곤과 에피네프린이 있는데, 이들은 포도당 생산을 증가시키고 포도당 이용을 억제하여 혈장 포도당 수치를 정상으로 되돌리는 두 가지 주요 순환 호르몬입니다. 이러한 순환 호르몬과 함께 교감 신경계가 활성화되어 간 포도당 생산 및 지방 분해를 자극하고 말초 포도당 섭취를 억제합니다. 장기간 및/또는 더 심각한 저혈당증의 경우, 성장 호르몬과 코르티솔이 동원되어 포도당 생성 효소의 합성을 자극하고 포도당 이용을 억제합니다. 당뇨병이 없는 개인의 경우 글루카곤과 에피네프린이 일반적으로 매우 효과적이며 후자의 반응은 다음에서 거의 필요하지 않습니다. 급박한 상황. 대조적으로, 손상된 포도당 역조절은 오래 지속된 당뇨병 및 선행 저혈당증에서 나타납니다. 제1형 당뇨병 발병 후 처음 5년 이내에 저혈당증에 대한 1차 방어인 글루카곤 방출이 상당히 약화되거나 완전히 없어지며 이 손상은 저혈당증의 자극에 특이적인 것으로 보입니다. 따라서 당뇨병 환자는 주로 저혈당에 대한 주요 방어 수단으로 카테콜아민의 방출에 의존합니다. 불행하게도 당뇨병의 지속 기간이 길고 특히 혈당 조절이 좋지 않은 경우 에피네프린 분비와 교감 신경 활성화도 손상되어 이러한 환자를 저혈당 위험에 더욱 취약하게 만듭니다. 당뇨병 환자에서 저혈당증은 외인성 인슐린의 상대적 과잉과 포도당 역조절 결함의 상호 작용으로 인해 발생하며 적절한 혈당 관리를 달성하는 데 제한 요소로 남아 있습니다. 제1형 환자를 대상으로 실시한 당뇨병 조절 및 합병증 시험(DCCT)과 제2형 환자를 대상으로 실시한 영국 전향적 당뇨병 연구(UKPDS)는 안과, 신장 및 신경학적 합병증. 그러나 당뇨병 환자의 혈당 목표를 낮추면 저혈당 노출 위험이 높아집니다. DCCT에 따르면 집중 인슐린 요법을 받는 1형 환자는 당뇨병 합병증에 대한 결과가 개선되었지만 기존 인슐린 요법에 비해 심각한 저혈당증을 경험할 위험이 3배 더 높습니다9. 더욱이, 최근 선행 저혈당증은 후속 저혈당증에 대한 자율 반응(카테콜라민) 및 증상의 발달(일반적으로 식사와 같은 행동 방어를 유발함)을 감소시킵니다10-13. 따라서 재발성 저혈당증의 악순환이 시작되어 저혈당증이 역조절 반응의 추가 손상으로 이어지고 결과적으로 더 많은 저혈당증을 유발합니다. 현재 인슐린 요법의 불완전성으로 인해 엄격한 혈당 조절을 시도하는 환자들은 수많은 무증상 저혈당 에피소드를 겪습니다. 증상이 있는 저혈당 에피소드의 현재 추정치는 평균적으로 주당 2-3회 발생하며 심각하고 쇠약하게 만드는 에피소드는 매년 1-2회 발생합니다. 따라서 저혈당을 예방하거나 제거하려면 신체가 혈당 수치 감소를 감지하고 역조절 메커니즘을 시작하는 방법을 이해하는 것이 중요합니다. 혈당 수준의 변화를 감지하고 포도당 역조절 반응을 개시하는 센서는 간문맥, 경동맥체, 그리고 가장 중요하게는 뇌에서 확인되었습니다. 뇌에서 우세한 센서는 VMH에 있으며 혈당 수치가 떨어지는 것을 감지하고 역조절 반응을 시작하는 데 중요합니다. VMH가 설치류의 기본 포도당 센서로 관련되어 있지만 인간 데이터는 없습니다. 또한 VMH 활성화로 이어지는 정확한 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다. 저혈당증 동안 VMH 노르에피네프린(NE) 수치의 상승은 저혈당증에 대한 역조절 반응을 개선한다고 제안되었습니다27. 이러한 연구는 VMH에서 국소 NE 상승의 중요성을 강조하지만 저혈당증 동안 국소 NE 수준을 조절하는 메커니즘을 조사한 사람은 아무도 없습니다. NET은 세포질로의 재흡수를 통해 NE의 작용을 제한하여 NE가 시냅스에 남아 있는 시간의 범위를 조절합니다. 쥐를 대상으로 한 연구에서 뇌내 인슐린의 만성 상승은 청반에서 NET mRNA 발현을 유의하게 감소시킬 수 있는 반면, 스트렙토조토신 유도 당뇨병으로 인한 저인슐린혈증은 NET mRNA 수치를 유의하게 상승시키는 것으로 나타났습니다. 이러한 데이터는 내인성 인슐린이 CNS에서 NE의 합성 및 재흡수를 조절하는 하나의 요인일 수 있음을 시사합니다. 이 가설은 해마 조직과 자궁경부 신경절 뉴런 세포를 인슐린으로 처리하면 NET 표면 발현이 감소한다는 것이 확인되고 입증되었습니다. 그러나 인간의 NET 수준에 대한 인슐린의 직접적인 영향은 연구된 적이 없습니다.

우리는 PET 스캐닝과 고도로 선택적인 노르에피네프린 수송체(NET) 리간드, (S,S)-[11C]O-메틸레복세틴([11C]MRB)을 사용하여 노르아드레날린 기능을 측정하는 새로운 접근법을 개발했습니다. 이제 [11C]MRB 및 고해상도 HRRT PET 시스템을 사용하여 뇌 NET 농도의 변화를 측정할 수 있습니다.