Evaluación del efecto de la hipoglucemia con PET y un ligando transportador de norepinefrina

La hipoglucemia provoca una respuesta hormonal multifacética que tiene como objetivo restaurar los niveles glucémicos a la normalidad. A medida que los niveles de glucosa en sangre comienzan a caer, se produce un cese de la secreción de insulina. En la parte superior de esta jerarquía de respuestas contrarreguladoras se encuentran el glucagón y la epinefrina, que son las dos principales hormonas circulantes que aumentan la producción de glucosa e inhiben la utilización de glucosa para elevar los niveles de glucosa en plasma de vuelta a la normalidad. Junto con estas hormonas circulantes, se activa el sistema nervioso simpático, que actúa para estimular la producción de glucosa hepática y la lipólisis y suprimir la captación periférica de glucosa. En casos de hipoglucemia prolongada y/o más grave, la hormona del crecimiento y el cortisol se movilizan para estimular la síntesis de enzimas gluconeogénicas e inhibir la utilización de la glucosa. la situación aguda. Por el contrario, la contrarregulación alterada de la glucosa se presenta en la diabetes de larga duración y con antecedentes de hipoglucemia. Dentro de los primeros cinco años después del inicio de la diabetes tipo 1, la principal defensa contra la hipoglucemia, la liberación de glucagón, se atenúa significativamente o desaparece por completo y esto el deterioro parece ser específico para el estímulo de la hipoglucemia. Por lo tanto, los pacientes con diabetes dependen principalmente de la liberación de catecolaminas como su principal defensa contra la hipoglucemia. Desafortunadamente, con una diabetes de mayor duración y especialmente con un control deficiente de la glucemia, la secreción de epinefrina y la activación simpática también se ven comprometidas, lo que hace que estos pacientes sean aún más vulnerables a la amenaza de la hipoglucemia. En pacientes con diabetes, la hipoglucemia surge de la interacción de un exceso relativo de insulina exógena y una contrarregulación defectuosa de la glucosa y sigue siendo un factor limitante para lograr un control glucémico adecuado. Tanto el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) realizado en pacientes tipo 1 como el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) realizado en pacientes tipo 2 han establecido la importancia de mantener un buen control de la glucosa durante toda la vida con diabetes para evitar problemas oftalmológicos, renales y complicaciones neurológicas. Sin embargo, la reducción de los objetivos de glucemia para los pacientes con diabetes aumenta el riesgo de exposición a la hipoglucemia. Según el DCCT, los pacientes con diabetes tipo 1 que reciben terapia intensiva con insulina, aunque tienen mejores resultados para las complicaciones diabéticas, tienen un riesgo 3 veces mayor de experimentar hipoglucemia grave en comparación con los que reciben terapia convencional con insulina9. Además, la hipoglucemia antecedente reciente reduce la respuesta autonómica (catecolaminas) y el desarrollo de síntomas (que normalmente provocan defensas conductuales como comer) a la hipoglucemia posterior10-13. Así comienza el círculo vicioso de la hipoglucemia recurrente, donde la hipoglucemia conduce a un mayor deterioro de las respuestas contrarreguladoras que, a su vez, engendra más hipoglucemia y así sucesivamente. Debido a las imperfecciones de las terapias actuales con insulina, aquellos pacientes que intentan lograr un control estricto de la glucemia sufren un número incalculable de episodios hipoglucémicos asintomáticos. Las estimaciones actuales de episodios hipoglucémicos sintomáticos oscilan entre 2 y 3 incidencias por semana en promedio y los episodios graves y debilitantes ocurren una o dos veces al año. Por lo tanto, comprender cómo el cuerpo detecta la caída de los niveles de glucosa en sangre e inicia mecanismos contrarreguladores será crucial si queremos prevenir o eliminar la hipoglucemia. Se han identificado sensores que detectan cambios en los niveles de glucosa en sangre e inician respuestas contrarreguladoras de glucosa en la vena porta hepática, el cuerpo carotídeo y, lo que es más importante, en el cerebro. En el cerebro, los sensores predominantes están ubicados en el VMH y son cruciales para detectar la caída de los niveles de glucosa en sangre y para iniciar respuestas contrarreguladoras. Aunque el VMH ha sido implicado como el principal sensor de glucosa en roedores, no hay datos disponibles en humanos. Además, el mecanismo exacto que conduce a la activación de VMH no se comprende bien. Se propuso que durante la hipoglucemia, un aumento en los niveles de norepinefrina (NE) de VMH mejora la respuesta contrarreguladora a la hipoglucemia27. Si bien estos estudios resaltan la importancia de la elevación local de NE en el VMH, nadie ha examinado los mecanismos que regulan los niveles locales de NE durante la hipoglucemia. Los NET limitan la acción de la NE a través de la recaptación en el citoplasma, regulando la cantidad de tiempo que la NE permanece en la sinapsis28. Los estudios en ratas demostraron que las elevaciones crónicas de insulina intracerebral pueden disminuir significativamente la expresión de ARNm de NET en el locus coeruleus, mientras que la hipoinsulinemia resultante de la diabetes inducida por estreptozotocina eleva significativamente los niveles de ARNm de NET. Estos datos sugieren que la insulina endógena puede ser un factor que regula la síntesis y recaptación de NE en el SNC. Esta hipótesis ha sido confirmada y mostró que el tratamiento del tejido del hipocampo y las células de las neuronas del ganglio cervical con insulina condujo a una disminución en la expresión de superficie de NET. Sin embargo, nunca se ha estudiado el efecto directo de la insulina en los niveles de NET en humanos.

Hemos desarrollado un enfoque novedoso para medir la función noradrenérgica mediante exploración PET y un ligando transportador de noradrenalina (NET) altamente selectivo, (S,S)-[11C]O-metilreboxetina ([11C]MRB). Ahora es posible medir los cambios en la concentración de NET en el cerebro con el uso de [11C]MRB y un sistema HRRT PET de alta resolución.