Hypoglykemian vaikutuksen arviointi PET:n ja norepinefriinin kuljettajaligandin kanssa

Hypoglykemia saa aikaan monitahoisen hormonaalisen vasteen, jonka tarkoituksena on palauttaa glykeemiset tasot normaaliksi. Kun verensokeri alkaa laskea, insuliinin eritys lakkaa. Tämän vastasäätelyvasteiden hierarkian huipulla ovat glukagoni ja epinefriini, jotka ovat kaksi tärkeintä verenkierrossa olevaa hormonia, jotka lisäävät glukoosin tuotantoa ja estävät glukoosin käyttöä nostaakseen plasman glukoosipitoisuudet takaisin normaaliksi. Yhdessä näiden kiertävien hormonien kanssa sympaattinen hermosto aktivoituu, mikä stimuloi maksan glukoosin tuotantoa ja lipolyysiä ja estää perifeeristä glukoosinottoa. Pitkittyneen ja/tai vakavamman hypoglykemian tapauksessa kasvuhormonia ja kortisolia mobilisoidaan stimuloimaan glukoneogeenisten entsyymien synteesiä ja estämään glukoosin käyttöä. Ei-diabeettisilla henkilöillä glukagoni ja epinefriini ovat yleensä erittäin tehokkaita, ja jälkimmäisiä vasteita tarvitaan harvoin akuutti tilanne. Sitä vastoin glukoosin vastasäätelyn heikkeneminen ilmenee pitkään jatkuneessa diabeteksessa ja sitä edeltävässä hypoglykemiassa. Ensimmäisen viiden vuoden aikana tyypin 1 diabeteksen puhkeamisen jälkeen ensisijainen puolustus hypoglykemiaa vastaan, glukagonin vapautuminen, joko heikkenee merkittävästi tai puuttuu kokonaan. heikkeneminen näyttää olevan spesifinen hypoglykemian ärsykkeelle. Tästä syystä diabetespotilaat ovat ensisijaisesti riippuvaisia ​​katekoliamiinien vapautumisesta pääasiallisena suojana hypoglykemiaa vastaan. Valitettavasti pidemmän diabeteksen keston ja varsinkin huonon glukoositasapainon vuoksi myös adrenaliinin eritys ja sympaattinen aktivaatio vaarantuvat, mikä tekee näistä potilaista entistä haavoittuvampia hypoglykemian uhalle. Diabetespotilailla hypoglykemia johtuu suhteellisesta eksogeenisen insuliinin ylimäärän ja puutteellisen glukoosin vastasäätelyn vuorovaikutuksesta, ja se on edelleen rajoittava tekijä oikeanlaisen glykeemisen hallinnan saavuttamisessa. Sekä tyypin 1 potilailla suoritettu diabeteksen hallinta- ja komplikaatiotutkimus (DCCT) että tyypin 2 potilailla suoritettu Yhdistyneen kuningaskunnan prospektiivinen diabetestutkimus (UKPDS) ovat osoittaneet, että on tärkeää ylläpitää hyvää glukoositasapainoa diabeteksen eliniän ajan, jotta vältetään oftalmologiset, munuais- ja neurologiset komplikaatiot. Diabetespotilaiden glykeemisten tavoitteiden alentaminen lisää kuitenkin heidän riskiään altistua hypoglykemialle. DCCT:n mukaan tyypin 1 potilailla, jotka saavat intensiivistä insuliinihoitoa, on 3-kertainen riski saada vakava hypoglykemia, vaikka heillä onkin parempia tuloksia diabeteksen komplikaatioissa, verrattuna tavanomaiseen insuliinihoitoon9. Lisäksi viimeaikainen hypoglykemia vähentää autonomista vastetta (katekoliamiinit) ja oireiden kehittymistä (joka yleensä saa aikaan käyttäytymispuolustuksia, kuten syömistä) myöhempään hypoglykemiaan10-13. Näin alkaa toistuvan hypoglykemian noidankehä, jossa hypoglykemia johtaa edelleen vastasäätelyreaktioiden heikkenemiseen, mikä puolestaan ​​synnyttää lisää hypoglykemiaa ja niin edelleen. Nykyisten insuliinihoitojen epätäydellisyydestä johtuen potilaat, jotka yrittävät saavuttaa tiukan glykeemisen hallinnan, kärsivät lukemattomista oireettomista hypoglykeemisistä jaksoista. Tämänhetkiset arviot oireista hypoglykeemisistä jaksoista vaihtelevat keskimäärin 2-3 ilmaantuvuuden välillä viikossa, ja vaikeita, heikentäviä jaksoja esiintyy kerran tai kahdesti vuodessa. Siksi sen ymmärtäminen, kuinka elimistö havaitsee verensokerin laskun ja käynnistää vastasääntelymekanismeja, on ratkaisevan tärkeää hypoglykemian ehkäisemiseksi tai poistamiseksi. Maksan porttilaskimossa, kaulavaltimon kehossa ja ennen kaikkea aivoissa on tunnistettu antureita, jotka havaitsevat muutoksia verensokerissa ja käynnistävät glukoosin vastasäätelyvasteita. Aivoissa vallitsevat anturit sijaitsevat VMH:ssa ja ne ovat tärkeitä laskevien verensokeritasojen havaitsemisessa ja vastasäätelyreaktioiden käynnistämisessä. Vaikka VMH:n on katsottu olevan jyrsijöiden ensisijainen glukoosianturi, ihmisiltä saatuja tietoja ei ole saatavilla. Lisäksi tarkkaa mekanismia, joka johtaa VMH:n aktivaatioon, ei tunneta hyvin. Esitettiin, että hypoglykemian aikana VMH-norepinefriinin (NE) tasojen nousu parantaa hypoglykemian vastasäätelyvastetta27. Vaikka nämä tutkimukset korostavat paikallisen NE-korkeuden merkitystä VMH:ssa, kukaan ei ole tutkinut mekanismeja, jotka säätelevät paikallisia NE-tasoja hypoglykemian aikana. NETit rajoittavat NE:n toimintaa takaisinoton sytoplasmaan kautta säätelemällä aikaa, jonka NE pysyy synapsissa28. Rotilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että aivoinsuliinin krooninen nousu voi merkittävästi vähentää NET-mRNA:n ilmentymistä locus coeruleuksessa, kun taas streptotsotosiinin aiheuttamasta diabeteksesta johtuva hypoinsulinemia nostaa merkittävästi NET-mRNA-tasoja. Nämä tiedot viittaavat siihen, että endogeeninen insuliini voi olla yksi tekijä, joka säätelee NE:n synteesiä ja takaisinottoa keskushermostossa. Tämä hypoteesi on vahvistettu ja osoittanut, että hippokampuksen kudoksen ja kohdunkaulan ganglionihermosolujen solujen hoito insuliinilla johti NET-pinnan ilmentymisen vähenemiseen. Insuliinin suoraa vaikutusta NET-tasoihin ihmisillä ei kuitenkaan ole koskaan tutkittu.

Olemme kehittäneet uudenlaisen lähestymistavan noradrenergisen toiminnan mittaamiseen käyttämällä PET-skannausta ja erittäin selektiivistä norepinefriinin kuljettaja (NET) ligandia, (S,S)-[11C]O-metyylireboksetiinia ([11C]MRB). Aivojen NET-pitoisuuden muutosten mittaaminen on nyt mahdollista [11C]MRB:n ja korkean resoluution HRRT PET -järjestelmän avulla.