Evaluatie van het effect van hypoglykemie met PET en een noradrenaline-transporterligand

Hypoglykemie lokt een veelzijdige hormonale respons uit die tot doel heeft de glykemische niveaus weer normaal te maken. Naarmate de bloedglucosewaarden beginnen te dalen, stopt de insulinesecretie. Aan de top van deze hiërarchie van tegenregulerende reacties staan ​​glucagon en epinefrine, de twee belangrijkste circulerende hormonen die de glucoseproductie verhogen en het glucosegebruik remmen om de plasmaglucosespiegels weer normaal te maken. In combinatie met deze circulerende hormonen is er activering van het sympathische zenuwstelsel, dat de hepatische glucoseproductie en lipolyse stimuleert en de perifere glucoseopname onderdrukt. In gevallen van langdurige en/of ernstigere hypoglykemie worden groeihormoon en cortisol gemobiliseerd om de synthese van gluconeogene enzymen te stimuleren en het gebruik van glucose te remmen. de acute situatie. Daarentegen treedt een gestoorde glucosetegenregulatie op bij langdurige diabetes en met voorafgaande hypoglykemie. Binnen de eerste vijf jaar na het ontstaan ​​van diabetes type 1 wordt de primaire afweer tegen hypoglykemie, de afgifte van glucagon, aanzienlijk verzwakt of is deze volledig afwezig. stoornis lijkt specifiek te zijn voor de stimulus van hypoglykemie. Daarom zijn patiënten met diabetes in de eerste plaats afhankelijk van de afgifte van catecholamines als hun belangrijkste verdediging tegen hypoglykemie. Helaas, met een langere duur van diabetes en vooral met slechte glykemische controle, worden ook de secretie van epinefrine en sympathische activatie aangetast, waardoor deze patiënten nog kwetsbaarder worden voor de dreiging van hypoglykemie. Bij patiënten met diabetes ontstaat hypoglykemie door het samenspel van een relatieve overmaat aan exogene insuline en gebrekkige glucosetegenregulatie en het blijft een beperkende factor bij het bereiken van een goede glykemische behandeling. Zowel de Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) uitgevoerd bij type 1-patiënten als de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) uitgevoerd bij type 2-patiënten hebben het belang aangetoond van het behouden van een goede glucoseregulatie gedurende een leven lang diabetes om oogheelkundige, nier- en neurologische complicaties. Het verlagen van de glykemische doelen voor patiënten met diabetes verhoogt echter hun risico op blootstelling aan hypoglykemie. Volgens de DCCT lopen type 1-patiënten die intensieve insulinetherapie krijgen, hoewel ze betere resultaten hebben voor diabetische complicaties, een driemaal hoger risico op ernstige hypoglykemie in vergelijking met degenen die conventionele insulinetherapie krijgen9. Bovendien vermindert recente voorafgaande hypoglykemie de autonome respons (catecholamines) en de ontwikkeling van symptomen (die normaal gesproken aanleiding geven tot gedragsverdediging zoals eten) op daaropvolgende hypoglykemie10-13. Zo begint de vicieuze cirkel van terugkerende hypoglykemie, waarbij hypoglykemie leidt tot een verdere verslechtering van contraregulerende reacties die op hun beurt meer hypoglykemie veroorzaken, enzovoort. Vanwege de onvolkomenheden van de huidige insulinetherapieën, lijden patiënten die een strakke glykemische controle proberen te bereiken aan een onnoemelijk aantal asymptomatische hypoglykemie-episodes. De huidige schattingen van symptomatische hypoglykemie-episodes variëren van gemiddeld 2 tot 3 incidenten per week en ernstige, slopende episodes komen één of twee keer per jaar voor. Daarom is het cruciaal om te begrijpen hoe het lichaam dalende bloedglucosespiegels waarneemt en contraregulerende mechanismen initieert als we hypoglykemie willen voorkomen of elimineren. Sensoren die veranderingen in de bloedglucosespiegels detecteren en glucose-tegenregulerende reacties initiëren, zijn geïdentificeerd in de leverpoortader, het halsslagaderlichaam en vooral in de hersenen. In de hersenen bevinden de overheersende sensoren zich in de VMH en zijn cruciaal voor het detecteren van dalende bloedglucosespiegels en voor het initiëren van tegenregulerende reacties. Hoewel de VMH is betrokken als de primaire glucosesensor bij knaagdieren, zijn er geen gegevens over de mens beschikbaar. Bovendien wordt het exacte mechanisme dat leidt tot VMH-activering niet goed begrepen. Er werd voorgesteld dat tijdens hypoglykemie een stijging van de VMH-norepinefrine (NE) -spiegels de tegenregulerende respons op hypoglykemie verbetert . Hoewel deze onderzoeken het belang benadrukken van de lokale NE-verhoging in de VMH, heeft niemand de mechanismen onderzocht die lokale NE-niveaus reguleren tijdens hypoglykemie. NET's beperken de werking van NE door heropname in het cytoplasma, waardoor de tijdsduur wordt gereguleerd dat NE in de synaps blijft28. Studies bij ratten toonden aan dat chronische verhogingen van intracerebrale insuline de NET-mRNA-expressie in de locus coeruleus significant kunnen verlagen, terwijl hypo-insulinemie als gevolg van door streptozotocine geïnduceerde diabetes de NET-mRNA-niveaus aanzienlijk verhoogt. Deze gegevens suggereren dat endogene insuline een factor kan zijn die de synthese en heropname van NE in het CZS reguleert. Deze hypothese is bevestigd en toonde aan dat het behandelen van hippocampusweefsel en cervicale ganglionneuronencellen met insuline leidde tot een afname van de NET-oppervlakte-expressie. Het directe effect van insuline op de NET-waarden bij mensen is echter nooit onderzocht.

We hebben een nieuwe benadering ontwikkeld om de noradrenerge functie te meten met behulp van PET-scanning en een zeer selectieve norepinefrine transporter (NET) ligand, (S,S)-[11C]O-methylreboxetine ([11C]MRB). Het meten van veranderingen in de NET-concentratie in de hersenen is nu mogelijk met behulp van [11C]MRB en een HRRT PET-systeem met hoge resolutie.