Ocena wpływu hipoglikemii za pomocą PET i ligandu transportera noradrenaliny

Hipoglikemia wywołuje wielopłaszczyznową odpowiedź hormonalną, której celem jest przywrócenie prawidłowego poziomu glikemii. Gdy poziom glukozy we krwi zaczyna spadać, następuje ustanie wydzielania insuliny. Na szczycie tej hierarchii odpowiedzi kontrregulacyjnych znajdują się glukagon i epinefryna, które są dwoma głównymi krążącymi hormonami, które zwiększają produkcję glukozy i hamują wykorzystanie glukozy w celu podniesienia poziomu glukozy w osoczu z powrotem do normy. W połączeniu z tymi krążącymi hormonami następuje aktywacja współczulnego układu nerwowego, który stymuluje wątrobową produkcję glukozy i lipolizę oraz hamuje obwodowy wychwyt glukozy. W przypadku przedłużającej się i/lub cięższej hipoglikemii hormon wzrostu i kortyzol są mobilizowane do stymulacji syntezy enzymów glukoneogenezy i hamowania wykorzystania glukozy. U osób bez cukrzycy glukagon i epinefryna są zwykle bardzo skuteczne i te ostatnie reakcje są rzadko wymagane w przypadku ostra sytuacja. W przeciwieństwie do tego, upośledzona regulacja glukozy objawia się w długotrwałej cukrzycy i poprzedzającej ją hipoglikemii. W ciągu pierwszych pięciu lat po wystąpieniu cukrzycy typu 1 podstawowa obrona przed hipoglikemią, czyli uwalnianie glukagonu, albo ulega znacznemu osłabieniu, albo całkowicie zanika, co upośledzenie wydaje się być specyficzne dla bodźca hipoglikemii. Dlatego pacjenci z cukrzycą polegają przede wszystkim na uwalnianiu katecholamin jako głównej obronie przed hipoglikemią. Niestety, przy dłuższym czasie trwania cukrzycy, a zwłaszcza przy złej kontroli glikemii, upośledzone jest również wydzielanie epinefryny i aktywacja układu współczulnego, co czyni tych pacjentów jeszcze bardziej narażonymi na zagrożenie hipoglikemią. U pacjentów z cukrzycą hipoglikemia powstaje na skutek wzajemnego oddziaływania względnego nadmiaru egzogennej insuliny i wadliwej kontrregulacji glukozy i pozostaje czynnikiem ograniczającym osiągnięcie właściwej kontroli glikemii. Zarówno Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 1, jak i United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazały, jak ważne jest utrzymywanie dobrej kontroli glikemii przez całe życie chorego na cukrzycę, aby uniknąć powikłań okulistycznych, nerkowych i powikłania neurologiczne. Jednak obniżenie docelowych wartości glikemii u pacjentów z cukrzycą zwiększa ryzyko narażenia na hipoglikemię. Według DCCT pacjenci z cukrzycą typu 1 poddani intensywnej insulinoterapii, mimo lepszych wyników w przypadku powikłań cukrzycowych, są 3-krotnie bardziej narażeni na wystąpienie ciężkiej hipoglikemii w porównaniu z osobami stosującymi konwencjonalną insulinoterapię9. Co więcej, niedawno przebyta hipoglikemia zmniejsza reakcję układu autonomicznego (katecholaminy) i rozwój objawów (co normalnie powoduje behawioralne reakcje obronne, takie jak jedzenie) do późniejszej hipoglikemii10-13. W ten sposób rozpoczyna się błędne koło nawracającej hipoglikemii, w której hipoglikemia prowadzi do dalszego upośledzenia odpowiedzi kontrregulacyjnych, co z kolei powoduje więcej hipoglikemii i tak dalej. Ze względu na niedoskonałości obecnych terapii insulinowych, pacjenci próbujący osiągnąć ścisłą kontrolę glikemii cierpią z powodu niezliczonej liczby bezobjawowych epizodów hipoglikemii. Obecne szacunki dotyczące objawowych epizodów hipoglikemii wahają się średnio od 2 do 3 przypadków tygodniowo, a ciężkie, osłabiające epizody występują raz lub dwa razy w roku. Dlatego zrozumienie, w jaki sposób organizm wyczuwa spadający poziom glukozy we krwi i inicjuje mechanizmy kontrregulacyjne, będzie kluczowe, jeśli chcemy zapobiegać lub eliminować hipoglikemię. Czujniki, które wykrywają zmiany poziomu glukozy we krwi i inicjują reakcje kontrregulacji glukozy, zostały zidentyfikowane w żyle wrotnej wątroby, szyjce szyjnej i, co najważniejsze, w mózgu. W mózgu dominujące sensory zlokalizowane są w VMH i są kluczowe dla wykrycia spadającego poziomu glukozy we krwi oraz dla zainicjowania reakcji kontrregulacyjnych. Chociaż VMH został uznany za główny czujnik glukozy u gryzoni, nie są dostępne żadne dane dotyczące ludzi. Ponadto dokładny mechanizm prowadzący do aktywacji VMH nie jest dobrze poznany. Zaproponowano, że podczas hipoglikemii wzrost poziomu VMH noradrenaliny (NE) poprawia kontrregulacyjną odpowiedź na hipoglikemię27. Chociaż badania te podkreślają znaczenie lokalnego wzrostu NE w VMH, nikt nie badał mechanizmów regulujących lokalne poziomy NE podczas hipoglikemii. NET ograniczają działanie NE poprzez wychwyt zwrotny do cytoplazmy, regulując zakres czasu, przez jaki NE pozostaje w synapsie28. Badania na szczurach wykazały, że chroniczne podwyższenie insuliny śródmózgowej może znacznie zmniejszyć ekspresję mRNA NET w locus coeruleus, podczas gdy hipoinsulinemia wynikająca z cukrzycy wywołanej streptozotocyną znacząco podnosi poziomy mRNA NET. Dane te sugerują, że insulina endogenna może być jednym z czynników regulujących syntezę i wychwyt zwrotny NE w OUN. Hipoteza ta została potwierdzona i wykazała, że ​​traktowanie insuliną tkanki hipokampa i komórek neuronów zwoju szyjnego prowadziło do zmniejszenia ekspresji powierzchniowej NET. Jednak nigdy nie badano bezpośredniego wpływu insuliny na poziomy NET u ludzi.

Opracowaliśmy nowe podejście do pomiaru funkcji noradrenergicznej za pomocą skanowania PET i wysoce selektywnego ligandu transportera norepinefryny (NET), (S, S) - [11C] O-metyloreboksetyny ([11C]MRB). Pomiar zmian w stężeniu NET w mózgu jest teraz możliwy przy użyciu [11C]MRB i systemu HRRT PET o wysokiej rozdzielczości.