Hodnocení účinku hypoglykémie s PET a ligandem přenašeče norepinefrinu

Hypoglykémie vyvolává mnohostrannou hormonální reakci, jejímž cílem je obnovit glykemické hladiny do normálu. Jakmile hladina glukózy v krvi začne klesat, dojde k zastavení sekrece inzulínu. Na vrcholu této hierarchie kontraregulačních odpovědí jsou glukagon a epinefrin, což jsou dva hlavní cirkulující hormony, které zvyšují produkci glukózy a inhibují využití glukózy ke zvýšení hladiny glukózy v plazmě zpět k normálu. Ve spojení s těmito cirkulujícími hormony dochází k aktivaci sympatického nervového systému, který stimuluje produkci glukózy v játrech a lipolýzu a potlačuje periferní vychytávání glukózy. V případech déletrvající a/nebo závažnější hypoglykémie jsou mobilizovány růstový hormon a kortizol, aby stimulovaly syntézu glukoneogenních enzymů a inhibovaly využití glukózy. U nediabetických jedinců jsou glukagon a adrenalin obvykle velmi účinné a posledně jmenované reakce jsou vyžadovány jen zřídka. akutní situaci. Naproti tomu porucha glukózové kontraregulace se projevuje u dlouhotrvajícího diabetu a předchozí hypoglykemie. Během prvních pěti let po vzniku diabetu 1. typu se primární obrana proti hypoglykémii, uvolňování glukagonu, buď výrazně utlumí, nebo zcela chybí, a to porucha se zdá být specifická pro stimulaci hypoglykémie. Pacienti s diabetem jsou tedy primárně závislí na uvolňování katecholaminů jako na jejich hlavní obraně proti hypoglykémii. Bohužel s delším trváním diabetu a zvláště se špatnou glykemickou kontrolou je také ohrožena sekrece epinefrinu a aktivace sympatiku, což činí tyto pacienty ještě zranitelnějšími vůči hrozbě hypoglykémie. U pacientů s diabetem vzniká hypoglykémie souhrou relativního nadbytku exogenního inzulínu a defektní kontraregulace glukózy a zůstává limitujícím faktorem pro dosažení správného řízení glykémie. Jak studie kontroly diabetu a komplikací (DCCT) prováděná u pacientů typu 1, tak britská prospektivní studie diabetu (UKPDS) prováděná u pacientů typu 2 prokázaly důležitost udržení dobré kontroly glukózy po celý život diabetu, aby se zabránilo oftalmologickým, renálním a neurologické komplikace. Snížení glykemických cílů u pacientů s diabetem však zvyšuje jejich riziko vystavení hypoglykémii. Podle DCCT jsou pacienti 1. typu nasazeni na intenzivní inzulínovou terapii, přestože mají zlepšené výsledky diabetických komplikací, mají 3krát vyšší riziko, že prožijí těžkou hypoglykémii ve srovnání s pacienty na konvenční inzulínové terapii9. Nedávná předchozí hypoglykémie navíc snižuje autonomní odpověď (katecholaminy) a rozvoj příznaků (které normálně podněcují behaviorální obranu, jako je jídlo) k následné hypoglykémii10-13. Tak začíná začarovaný kruh rekurentní hypoglykémie, kde hypoglykémie vede k dalšímu zhoršení kontraregulačních reakcí, které zase plodí další hypoglykémii a tak dále. Kvůli nedokonalostem současných inzulinových terapií trpí tito pacienti, kteří se pokoušejí dosáhnout těsné kontroly glykémie, nevýslovný počet asymptomatických hypoglykemických epizod. Současné odhady symptomatických hypoglykemických epizod se pohybují v průměru od 2-3 incidencí týdně a těžké, oslabující epizody se vyskytují jednou nebo dvakrát ročně. Pochopení toho, jak tělo snímá klesající hladinu glukózy v krvi a spouští kontraregulační mechanismy, bude proto klíčové, pokud chceme hypoglykémii předejít nebo ji odstranit. Senzory, které detekují změny hladiny glukózy v krvi a spouštějí glukózové kontraregulační reakce, byly identifikovány v jaterní portální žíle, karotickém těle a především v mozku. V mozku jsou převládající senzory umístěny ve VMH a jsou klíčové pro detekci klesající hladiny glukózy v krvi a pro spouštění kontraregulačních reakcí. Ačkoli byl VMH implikován jako primární glukózový senzor u hlodavců, nejsou k dispozici žádné údaje o lidech. Navíc přesný mechanismus vedoucí k aktivaci VMH není dobře znám. Bylo navrženo, že během hypoglykémie zvýšení hladin VMH norepinefrinu (NE) zlepšuje kontraregulační odpověď na hypoglykémii27. Zatímco tyto studie zdůrazňují důležitost lokální elevace NE ve VMH, nikdo nezkoumal mechanismy, které regulují lokální hladiny NE během hypoglykémie. NET omezují působení NE prostřednictvím zpětného vychytávání do cytoplazmy a regulují dobu, po kterou NE zůstává v synapsi28. Studie na potkanech ukázaly, že chronické zvýšení intracerebrálního inzulínu může významně snížit expresi NET mRNA v locus coeruleus, zatímco hypoinzulinémie vyplývající z diabetu vyvolaného streptozotocinem významně zvyšuje hladiny NET mRNA. Tato data naznačují, že endogenní inzulín může být jedním z faktorů, který reguluje syntézu a zpětné vychytávání NE v CNS. Tato hypotéza byla potvrzena a ukázala, že ošetření buněk hipokampální tkáně a neuronů cervikálních ganglií inzulinem vedlo ke snížení povrchové exprese NET. Přímý účinek inzulínu na hladiny NET u lidí však nebyl nikdy studován.

Vyvinuli jsme nový přístup k měření noradrenergní funkce pomocí PET skenování a vysoce selektivního ligandu přenašeče norepinefrinu (NET), (S,S)-[11C]O-methylreboxetinu ([11C]MRB). Měření změn koncentrace NET v mozku je nyní možné pomocí [11C]MRB a systému HRRT PET s vysokým rozlišením.