抗血小板作用によるアセチルサリチル酸の化学予防効果を決定するための生化学マーカーの研究
健康なボランティアを対象としたこの研究は、結腸癌に対するアセチルサリチル酸（ASA）の化学予防効果が主にその抗血小板効果によるものであるという仮説を検証しようとする共同研究プログラムを開発するための最初のステップです。
臨床的証拠の次の特徴は、血小板媒介仮説と一致しています。
- 1 日 1 回の低用量での ASA の化学予防効果の明らかな飽和可能性は、心血管および腺腫再発の無作為化臨床試験の長期分析、ならびにさまざまな設定およびさまざまな方法論で実施された観察研究の大部分で見られました。 1 日 1 回投与される低用量 ASA の心臓保護効果の非常に類似した飽和性は、血小板におけるシクロオキシゲナーゼ (COX)-1 不活化の不可逆的な性質と、de novo タンパク質合成に対するヒト血小板の限られた能力によって説明されます。
- ヒト循環における ASA の短い半減期 (約 20 分) と、アセチル化 COX アイソザイムを再合成する有核細胞の能力を考慮すると、有核標的が 24 時間の投与を通じて抑制される可能性は低いと思われます。間隔。
- 長期追跡調査で ASA の化学予防効果が検出された心血管ランダム化臨床試験 (血栓症予防試験) の 1 つでは、ASA の制御放出製剤 (75 mg) の投与が含まれ、全身バイオアベイラビリティはごくわずかでした。
- in vivo での血小板活性化およびトロンボキサン (TX)A2 生成の増強は、結腸直腸癌患者および家族性腺腫性ポリポーシス患者で実証されています。
したがって、この研究の主な目的は、毎日 100 mg の低用量の腸溶コーティング ASA を 1 回目と 7 回目に投与した後の血小板 COX-1 のセリン 529 でのアセチル化の程度を評価することです。 ASA 作用のこの新規バイオマーカーの変化は、ASA PK および PD の他の既知のパラメーターと相関します。 ii) ASA による最大の抗血小板効果が得られるまでの時間と、ex vivo での全血中の血小板 COX-1 活性の阻害、ex vivo での全血中の血小板凝集の阻害、およびTXB2の全身世代。
調査の概要
詳細な説明
この研究は、健康な被験者を対象に絶食条件下で実施され、低用量の腸溶コーティングされた ASA の薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) に関するより多くの情報を取得し、変動性 (変動係数) を特徴付けることができます。 ）、安定同位体希釈液体クロマトグラフィー多重反応モニタリング/質量分析（LC-MS）技術を使用した、ASA作用の新規バイオマーカーの正確さと精度、すなわち、セリン-529でのCOX-1アセチル化の程度の定量化。 このバイオマーカーは、標的集団における別の臨床研究で使用されます。 Angel Lanas 教授 (スペイン、サラゴサ大学) によって実施される低用量 ASA で治療された FAP 患者。
病院および検査室の職員から募集された 24 人の健康なボランティアが登録され、ASA (1 日あたり 100 mg の腸溶性コーティング錠、Adiro) で 1 週間治療されます。
血液サンプルは、ベースライン（治療前）およびASAの最初および最後の投与の0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、および24時間後に収集され、程度を評価します血小板 COX-1 活性の指標としての血清 TXB2 の阻害、ならびに ASA およびサリチル酸の血漿レベル、ならびに循環血小板における COX-1 アセチル化の程度。 さらに、研究者は、PFA-100 システムによる全血中の血小板凝集の阻害の程度を評価します。 24 時間の尿サンプルも収集して、in vivo での全身 TXA2 生合成の指標である 11-デヒドロ-TXB2 (TX-M) を測定します。
健康な被験者は、絶食条件下で毎日ASAを服用し、登録前の少なくとも2週間はASAおよび他のNSAIDの使用を控えます。
すべてのボランティアは、ロザーノ ブレサ大学病院の臨床研究ユニットに参加します。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Zaragoza、スペイン、50009
- Hospital Clinico Universitario Lozano Blesa
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18 歳以上 45 歳以下の男女。
- ASA に対する禁忌の可能性はありません。
- 変更されていない病歴と身体検査。
- 変更されていない血液学的および生化学的検査パラメーター。
- -献血に関する現在の規則と一致する血液学的パラメーター。
- 尿妊娠検査陰性。
- HIV、B 型および C 型肝炎、アルコール摂取、薬物乱用の血清学的検査が陰性。
除外基準:
- アクティブな喫煙者。
- 凝固障害。
- ASAまたはその他のNSAIDに対するアレルギー。
- -胃腸障害の病歴。
- 妊娠中の女性
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：防止
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アセチルサリチル酸
Adiro 100 mg の 1 錠を毎日 7 日間経口投与します。
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Adiro 100 mg の 1 錠を毎日 7 日間経口投与します。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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1 週間の血小板 COX-1 のセリン 529 でのアセチル化の程度の評価
時間枠：1 回目の投与の 3 日前、および腸溶性コーティングされたアスピリンの 1 回目および 7 回目の毎日の投与の 0.5、2、4、8、および 24 時間後に、血液サンプルを収集して以下を評価します。 - 血小板 COX-1 アセチル化 - 血清 TXB2 レベル- 全血凝集
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COX-1 の分析のために、関係する被験者のそれぞれから末梢血サンプル (3ml) を抽出し、1ml の血液のアリコートに完全に分割し、すぐにガラス管に移し、37 °C で 60 分間凝固させました。分。 血清を遠心分離 (3000 rpm で 10 分間) により分離し、血小板 COX-1 のセリン 529 でのアセチル化の程度を分析するまで、-70 °C で保存します。 この変数は、低用量 ASA によって生成されたアセチル化度の後の比較のために、患者における COX-1 の初期活性レベルを決定することを可能にします。 |
1 回目の投与の 3 日前、および腸溶性コーティングされたアスピリンの 1 回目および 7 回目の毎日の投与の 0.5、2、4、8、および 24 時間後に、血液サンプルを収集して以下を評価します。 - 血小板 COX-1 アセチル化 - 血清 TXB2 レベル- 全血凝集
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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1 週間の循環血小板における定量化アセチル化 COX-1 のベースラインからの変化
時間枠：1 回目の投与の 3 日前、およびアスピリンの 1 回目および 7 回目の投与の 0.5、2、4、8、および 24 時間後に、以下を評価するために血液サンプルを収集します。 - 血小板 COX-1 アセチル化 - 血清 TXB2 レベル - 全血凝集
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液体クロマトグラフィーと質量分析 (LC-MS/MS) を組み合わせた手法を使用して、ASA で治療された被験者の循環血小板における COX-1 のアセチル化レベルを定量化します。
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1 回目の投与の 3 日前、およびアスピリンの 1 回目および 7 回目の投与の 0.5、2、4、8、および 24 時間後に、以下を評価するために血液サンプルを収集します。 - 血小板 COX-1 アセチル化 - 血清 TXB2 レベル - 全血凝集
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1 週間の 11-dehydro-TXB2 (TX-M) の尿中レベルのベースラインからの変化
時間枠：1 回目のアスピリン投与の 1 日前および 6 回目のアスピリン投与後、すべての被験者は 24 時間の尿収集を行います。
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40 mL の尿のアリコートを保存し、尿クレアチニン値で補正される TX-M の尿レベルの評価まで -70 ° C に保ちます。
この変数により、100 mg/日の用量で ASA を投与した後の阻害の程度を比較して、低用量の ASA の投与によって生じる TX 全身レベルの阻害の程度を測定することができます。
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1 回目のアスピリン投与の 1 日前および 6 回目のアスピリン投与後、すべての被験者は 24 時間の尿収集を行います。
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1週間の全血血小板凝集のベースラインからの変化
時間枠：1 回目の投与の 3 日前、およびアスピリンの 1 回目および 7 回目の投与の 0.5、2、4、8、および 24 時間後に、以下を評価するために血液サンプルを収集します。 - 血小板 COX-1 アセチル化 - 血清 TXB2 レベル - 全血凝集
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血小板機能アナライザー-100 システム (PFA-100) による全血 (2ml) 中の血小板凝集の研究。
この手法を使用して、血流中に存在する状態をより正確にシミュレートする ex vivo 血小板凝集において 100 mg/日の用量で ASA によって生成される阻害の程度を評価する予定です。
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1 回目の投与の 3 日前、およびアスピリンの 1 回目および 7 回目の投与の 0.5、2、4、8、および 24 時間後に、以下を評価するために血液サンプルを収集します。 - 血小板 COX-1 アセチル化 - 血清 TXB2 レベル - 全血凝集
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1 週間のアスピリンとサリチル酸の血漿レベルのベースラインからの変化。
時間枠：1日目と7日目、投薬前（ベースライン）、および投与後0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、および24時間で、すべての被験者は血液サンプルの収集を受けます評価するために: - アスピリンとサリチル酸の血漿レベル。
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100 mg/日の ASA の投与後の時点で、血液サンプル (7 mL) が収集されます。
チューブを 3200rpm で 10 分間、4 °C で遠心分離し、血漿を収集します。
収集直後に、500 ul の血漿アリコートをクロマトグラフィーにかけ、使用するまで -70 ° C で凍結保存します。
200 uL のアリコートを 20 uL の内部標準溶液と合わせます。
サンプルは、ボルテックス混合および 3000 rpm で 10 分間の遠心分離を利用して、アセトニトリル / DMSO を添加することによって清澄化されます。
清澄化された上清を沈殿物から分離し、LC-MS/MS 技術を使用して分析します。
この手法により、研究のさまざまな時点での ASA とサリチル酸の両方の血漿レベルを正確に確認して、AAS の代謝パターンと、ASA サリチル酸の Tmax、Cmax、および AUC に関する有用な情報を知ることができます。
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1日目と7日目、投薬前（ベースライン）、および投与後0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、および24時間で、すべての被験者は血液サンプルの収集を受けます評価するために: - アスピリンとサリチル酸の血漿レベル。
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Angel Lanas, Physician、Digestive disease service of Hospital Clinico Lozano Blesa
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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