Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Studie van biochemische markers om het chemopreventieve effect van acetylsalicylzuur te bepalen door antibloedplaatjeswerking

17 maart 2014 bijgewerkt door: Aragon Institute of Health Sciences

Deze studie bij gezonde vrijwilligers is de eerste stap in de ontwikkeling van een gezamenlijk onderzoeksprogramma, dat de hypothese probeert te testen dat het chemopreventieve effect van acetylsalicylzuur (ASA) op darmkanker voornamelijk te danken is aan het plaatjesaggregatieremmende effect.

De volgende kenmerken van het klinische bewijs komen overeen met de door bloedplaatjes gemedieerde hypothese:

  1. De schijnbare verzadigbaarheid van het chemopreventieve effect van ASA bij lage doses eenmaal daags, gevonden in langetermijnanalyses van cardiovasculaire en adenoomrecidief gerandomiseerde klinische studies, evenals in de overgrote meerderheid van observationele studies uitgevoerd in verschillende settings en met verschillende methodologie. Een opmerkelijk vergelijkbare verzadigbaarheid van het cardioprotectieve effect van eenmaal daags toegediende lage dosis ASA wordt verklaard door de onomkeerbare aard van cyclo-oxygenase (COX)-1-inactivatie in bloedplaatjes en het beperkte vermogen van menselijke bloedplaatjes voor de novo eiwitsynthese.
  2. Gezien de korte halfwaardetijd van ASA in de menselijke circulatie (ongeveer 20 min) en het vermogen van cellen met kern om de geacetyleerde COX-isozymen opnieuw te synthetiseren, lijkt het onwaarschijnlijk dat een doelwit met kern onderdrukt zou kunnen worden gedurende de 24-uurs dosering. interval.
  3. Een van de cardiovasculaire gerandomiseerde klinische studies (Thrombosis Prevention Trial) waarin het chemopreventieve effect van ASA werd gedetecteerd bij langdurige follow-up, omvatte de toediening van een formulering met gereguleerde afgifte van ASA (75 mg) met een verwaarloosbare systemische biologische beschikbaarheid.
  4. Verbeterde activering van bloedplaatjes en generatie van tromboxaan (TX)A2 in vivo is aangetoond bij patiënten met colorectale kanker en bij patiënten met familiale adenomateuze polyposis.

Het belangrijkste doel van deze studie is dus om de mate van acetylering van serine-529 van bloedplaatjes COX-1 te beoordelen na de 1e en 7e dosis van een lage dosis enterisch gecoate ASA 100 mg per dag. Veranderingen van deze nieuwe biomarker van ASA-werking zullen worden gecorreleerd met andere bekende parameters van ASA PK en PD: i) Tmax, Cmax en AUC van ASA en salicylaat in de perifere circulatie na orale dosering; ii) tijd om het maximale plaatjesaggregatieremmende effect door ASA te verkrijgen en de persistentie ervan gedurende het doseringsinterval, zoals bepaald door meting van de remming van COX-1-activiteit van bloedplaatjes in volbloed ex vivo, de remming van bloedplaatjesaggregatie in volbloed ex vivo en de remming van bloedplaatjesaggregatie in volbloed ex vivo de systemische generatie van TXB2.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Deze studie zal worden uitgevoerd bij gezonde proefpersonen, in nuchtere omstandigheden, en zal toelaten om meer informatie te verkrijgen over de farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van een lage dosis enterisch omhulde ASA, en om de variabiliteit (variatiecoëfficiënt) te karakteriseren ), nauwkeurigheid en precisie van een nieuwe biomarker van ASA-actie, d.w.z. kwantificering van de mate van COX-1-acetylering bij serine-529, met behulp van een stabiele isotoopverdunning vloeistofchromatografie meervoudige reactiemonitoring / massaspectrometrie (LC-MS) techniek. Deze biomarker zal vervolgens worden gebruikt in een andere klinische studie in de doelpopulatie, d.w.z. FAP-patiënten, behandeld met een lage dosis ASA die zal worden uitgevoerd door prof. Angel Lanas (Universiteit van Zaragoza, Spanje).

Vierentwintig gezonde vrijwilligers gerekruteerd onder het ziekenhuis- en laboratoriumpersoneel zullen worden ingeschreven en behandeld met ASA (100 mg maagsapresistente tablet per dag, Adiro) gedurende 1 week.

Er zullen bloedmonsters worden afgenomen bij baseline (vóór de behandeling) en op 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 en 24 uur na de eerste en de laatste dosis ASA om de mate van van remming van serum TXB2, als een index van COX-1-activiteit van bloedplaatjes, en plasmaspiegels van ASA en salicylaat en de mate van COX-1-acetylering in circulerende bloedplaatjes. Bovendien zullen de onderzoekers de mate van remming van de aggregatie van bloedplaatjes in volbloed door het PFA-100-systeem beoordelen. Vierentwintig uur urinemonsters zullen ook worden verzameld om 11-dehydro-TXB2 (TX-M), een index van systemische TXA2-biosynthese in vivo, te meten.

Gezonde proefpersonen nemen hun dagelijkse ASA onder nuchtere omstandigheden en onthouden zich van het gebruik van ASA en andere NSAID's gedurende ten minste 2 weken vóór inschrijving.

Alle vrijwilligers zullen worden bijgewoond op de Clinical Research Unit van het Universitair Ziekenhuis Lozano Blesa.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

24

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Spanje
      • Zaragoza, Spanje, 50009
        • Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

14 jaar tot 41 jaar (Volwassen)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Mannen en vrouwen, ≥ 18 en ≤ 45 jaar.
  • Geen mogelijke contra-indicatie voor ASA.
  • Onveranderde anamnese en lichamelijk onderzoek.
  • Ongewijzigde hematologische en biochemische laboratoriumparameters.
  • Hematologische parameters in overeenstemming met de huidige regels voor bloeddonatie.
  • Negatieve urine zwangerschapstest.
  • Negatieve serologie voor HIV, hepatitis B en C, alcoholgebruik en drugsmisbruik.

Uitsluitingscriteria:

  • Actieve sigarettenrokers.
  • Stollingsstoornissen.
  • Allergie voor ASA of een andere NSAID.
  • Geschiedenis van een gastro-intestinale stoornis.
  • Zwangere vrouw

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Preventie
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Acetylsalicylzuur
Gedurende 7 dagen wordt dagelijks één tablet Adiro 100 mg oraal toegediend.
Geneesmiddel: Acetylsalicylzuur
Gedurende 7 dagen wordt dagelijks één tablet Adiro 100 mg oraal toegediend.
Andere namen:
  • Adiro 100

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Beoordeling van de mate van acetylering bij serine-529 van bloedplaatjes COX-1 gedurende 1 week
Tijdsspanne: 3 dagen voor de 1e dosis en 0,5, 2, 4, 8 en 24 uur na de 1e en 7e dagelijkse dosis maagsapresistente aspirine worden bloedmonsters afgenomen om het volgende te beoordelen: - bloedplaatjes COX-1 acetylering - serum TXB2-spiegels - aggregatie van volbloed

Voor analyse van COX-1 werden perifere bloedmonsters (3 ml) afgenomen van elk van de betrokken proefpersonen, en vervolgens verdeeld in aliquots van 1 ml bloed volledig en onmiddellijk overgebracht in glazen buisjes die men liet stollen bij 37 °C gedurende 60 uur. minuten. Het serum wordt afgescheiden door centrifugatie (10 minuten bij 3000 rpm) en bewaard bij -70°C tot analyse van de mate van actetylering bij serine-529 van bloedplaatjes COX-1.

Deze variabele zal het mogelijk maken om het initiële activiteitsniveau van COX-1 bij patiënten te bepalen ter vergelijking na de acetyleringsgraad geproduceerd door de lage dosis ASA.
3 dagen voor de 1e dosis en 0,5, 2, 4, 8 en 24 uur na de 1e en 7e dagelijkse dosis maagsapresistente aspirine worden bloedmonsters afgenomen om het volgende te beoordelen: - bloedplaatjes COX-1 acetylering - serum TXB2-spiegels - aggregatie van volbloed

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering ten opzichte van baseline in kwantificering van acetylering COX-1 in de circulerende bloedplaatjes gedurende 1 week
Tijdsspanne: 3 dagen voor de 1e dosis en 0,5, 2, 4, 8 en 24 uur na de 1e en 7e dosis aspirine worden bloedmonsters afgenomen om het volgende te beoordelen:
Het zal een combinatietechniek van vloeistofchromatografie met massaspectrometrie (LC-MS/MS) gebruiken om het niveau van acetylering van COX-1 in circulerende bloedplaatjes te kwantificeren bij proefpersonen die met ASA worden behandeld.
3 dagen voor de 1e dosis en 0,5, 2, 4, 8 en 24 uur na de 1e en 7e dosis aspirine worden bloedmonsters afgenomen om het volgende te beoordelen:
Verandering ten opzichte van baseline in urinaire niveaus van 11-dehydro-TXB2 (TX-M) gedurende 1 week
Tijdsspanne: 1 dag voor de 1e dosis aspirine en na de 6e dosis aspirine zullen alle proefpersonen 24 uur urine verzamelen.
Porties van 40 ml urine werden bewaard en bewaard bij -70 °C tot evaluatie van de urinaire niveaus van TX-M, die zullen worden gecorrigeerd met urinaire creatininewaarden. Deze variabele stelt ons in staat om de mate van remming van de systemische TX-niveaus te meten die worden geproduceerd door de toediening van een lage dosis ASA, door de mate van remming te vergelijken na toediening van ASA bij doses van 100 mg / dag.
1 dag voor de 1e dosis aspirine en na de 6e dosis aspirine zullen alle proefpersonen 24 uur urine verzamelen.
Verandering ten opzichte van baseline in aggregatie van volbloedplaatjes gedurende 1 week
Tijdsspanne: 3 dagen voor de 1e dosis en 0,5, 2, 4, 8 en 24 uur na de 1e en 7e dosis aspirine worden bloedmonsters afgenomen om het volgende te beoordelen:
Studie van bloedplaatjesaggregatie in volbloed (2 ml) door een Platelet Function Analyzer-100-systeem (PFA-100). Met behulp van deze techniek willen we de mate van remming beoordelen die wordt geproduceerd door ASA in doses van 100 mg / dag in de ex vivo aggregatie van bloedplaatjes, waarbij de omstandigheden in de bloedbaan nauwkeuriger worden gesimuleerd.
3 dagen voor de 1e dosis en 0,5, 2, 4, 8 en 24 uur na de 1e en 7e dosis aspirine worden bloedmonsters afgenomen om het volgende te beoordelen:
Verandering ten opzichte van baseline in plasmaspiegels van aspirine en salicylaat gedurende 1 week.
Tijdsspanne: Op dag 1 en dag 7, pre-drug (baseline) en op 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 en 24 uur na toediening zullen alle proefpersonen een bloedafname ondergaan om te beoordelen: - plasmaspiegels van aspirine en salicylaat.
Bloedmonsters (7 ml) zullen worden verzameld op tijdstippen na toediening van 100 mg / dag ASA. De buisjes worden gedurende 10 minuten bij 4 °C bij 3200 rpm gecentrifugeerd en er wordt plasma verzameld. Onmiddellijk na verzameling worden plasma-aliquots van 500 µl onderworpen aan chromatografie en tot gebruik ingevroren bewaard bij -70°C. Aliquots van 200 uL worden gecombineerd met 20 uL interne standaardoplossing. De monsters worden geklaard door acetonitril / DMSO toe te voegen met behulp van vortexmenging en centrifugatie bij 3000 rpm gedurende 10 minuten. Het geklaarde supernatant wordt gescheiden van het neerslag en geanalyseerd met behulp van de LC-MS/MS-techniek. Deze techniek maakt het mogelijk om de plasmaspiegels van zowel ASA als salicylaat op verschillende tijdstippen van het onderzoek exact te zien om het metabolismepatroon van AAS en nuttige informatie over de Tmax, Cmax en AUC ASA-salicylaten te kennen.
Op dag 1 en dag 7, pre-drug (baseline) en op 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 en 24 uur na toediening zullen alle proefpersonen een bloedafname ondergaan om te beoordelen: - plasmaspiegels van aspirine en salicylaat.

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Aragon Institute of Health Sciences

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Angel Lanas, Physician, Digestive disease service of Hospital Clinico Lozano Blesa

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 april 2013

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 juni 2013

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 december 2013

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

6 februari 2014

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

11 februari 2014

Eerst geplaatst (Schatting)

12 februari 2014

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Schatting)

18 maart 2014

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

17 maart 2014

Laatst geverifieerd

1 maart 2014

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • D12-01
  • 2012-004425-25 (EudraCT-nummer)

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren