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Étude de marqueurs biochimiques pour déterminer l'effet chimiopréventif de l'acide acétylsalicylique par action antiplaquettaire

17 mars 2014 mis à jour par: Aragon Institute of Health Sciences

Cette étude chez des volontaires sains est la première étape du développement d'un programme de recherche collaborative, qui vise à tester l'hypothèse selon laquelle l'effet chimiopréventif de l'acide acétylsalicylique (AAS) sur le cancer du côlon est principalement dû à son effet antiplaquettaire.

Les caractéristiques suivantes des preuves cliniques sont compatibles avec l'hypothèse médiée par les plaquettes :

  1. La saturabilité apparente de l'effet chimiopréventif de l'AAS à faibles doses administrées une fois par jour, a été constatée dans des analyses à long terme d'essais cliniques randomisés sur les récidives cardiovasculaires et d'adénome, ainsi que dans la grande majorité des études observationnelles réalisées dans différents contextes et avec une méthodologie différente. Une saturabilité remarquablement similaire de l'effet cardioprotecteur de l'ASA à faible dose administrée une fois par jour s'explique par la nature irréversible de l'inactivation de la cyclooxygénase (COX)-1 dans les plaquettes et la capacité limitée des plaquettes humaines pour la synthèse protéique de novo.
  2. Compte tenu de la courte demi-vie de l'AAS dans la circulation humaine (environ 20 min) et de la capacité des cellules nucléées à resynthétiser les isoenzymes COX acétylées, il semble peu probable qu'une cible nucléée puisse être supprimée tout au long de l'administration sur 24 h. intervalle.
  3. L'un des essais cliniques randomisés cardiovasculaires (Thrombosis Prevention Trial) dans lequel l'effet chimiopréventif de l'AAS a été détecté lors d'un suivi à long terme, impliquait l'administration d'une formulation à libération contrôlée d'AAS (75 mg) avec une biodisponibilité systémique négligeable.
  4. L'activation plaquettaire améliorée et la génération de thromboxane (TX)A2 in vivo ont été démontrées chez des patients atteints de cancer colorectal et chez des patients atteints de polypose adénomateuse familiale.

Ainsi, l'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'étendue de l'acétylation à la sérine-529 de la COX-1 plaquettaire après la 1ère et la 7ème dose de faible dose d'AAS à enrobage entérique de 100 mg par jour. Les modifications de ce nouveau biomarqueur de l'action de l'ASA seront corrélées à d'autres paramètres connus de la PK et de la PD de l'ASA : i) Tmax, Cmax et AUC de l'ASA et du salicylate dans la circulation périphérique après administration orale ; ii) le temps nécessaire pour obtenir l'effet antiplaquettaire maximal de l'AAS et sa persistance tout au long de l'intervalle posologique, évalué en mesurant l'inhibition de l'activité plaquettaire COX-1 dans le sang total ex vivo, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire dans le sang total ex vivo et l'inhibition de la génération systémique de TXB2.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cette étude sera réalisée chez des sujets sains, à jeun, et permettra d'acquérir plus d'informations sur la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique (PD) de l'AAS entérosoluble à faible dose, et de caractériser la variabilité (coefficient de variation ), l'exactitude et la précision d'un nouveau biomarqueur de l'action de l'ASA, c'est-à-dire la quantification de l'étendue de l'acétylation de la COX-1 à la sérine-529, à l'aide d'une technique de surveillance de réaction multiple/spectrométrie de masse (LC-MS) de chromatographie liquide à dilution isotopique stable. Ce biomarqueur sera ensuite utilisé dans une autre étude clinique dans la population cible, c'est-à-dire Patients FAP, traités avec de l'AAS à faible dose qui sera réalisé par le professeur Angel Lanas (Université de Saragosse, Espagne).

Vingt-quatre volontaires sains recrutés parmi le personnel de l'hôpital et du laboratoire seront enrôlés et traités avec de l'AAS (comprimé entérosoluble à 100 mg par jour, Adiro) pendant 1 semaine.

Des échantillons de sang seront prélevés au départ (avant le traitement) et à 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 et 24 h après la première et la dernière dose d'AAS pour évaluer l'étendue de l'inhibition de la TXB2 sérique, en tant qu'indice de l'activité plaquettaire de la COX-1, et des taux plasmatiques d'AAS et de salicylate et de l'étendue de l'acétylation de la COX-1 dans les plaquettes en circulation. De plus, les chercheurs évalueront l'étendue de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire dans le sang total par le système PFA-100. Des échantillons d'urine de vingt-quatre heures seront également prélevés pour mesurer le 11-déshydro-TXB2 (TX-M), un indice de biosynthèse systémique du TXA2 in vivo.

Les sujets en bonne santé prendront leur AAS quotidien à jeun et s'abstiendront d'utiliser de l'AAS et d'autres AINS pendant au moins 2 semaines avant l'inscription.

Tous les volontaires seront assistés à l'unité de recherche clinique de l'hôpital universitaire Lozano Blesa.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

24

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Espagne
      • Zaragoza, Espagne, 50009
        • Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans à 43 ans (Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Hommes et femmes, âgés de ≥ 18 ans et ≤ 45 ans.
  • Aucune contre-indication potentielle à l'AAS.
  • Antécédents et examen physique non modifiés.
  • Paramètres de laboratoire hématologiques et biochimiques inchangés.
  • Paramètres hématologiques conformes aux règles en vigueur pour le don de sang.
  • Test de grossesse urinaire négatif.
  • Sérologie négative pour le VIH, les hépatites B et C, la consommation d'alcool et la toxicomanie.

Critère d'exclusion:

  • Fumeurs actifs de cigarettes.
  • Troubles de la coagulation.
  • Allergie à l'AAS ou à tout autre AINS.
  • Antécédents de tout trouble gastro-intestinal.
  • Femmes enceintes

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: La prévention
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: L'acide acétylsalicylique
Un comprimé d'Adiro 100 mg sera administré quotidiennement par voie orale pendant 7 jours.
Médicament: L'acide acétylsalicylique
Un comprimé d'Adiro 100 mg sera administré quotidiennement par voie orale pendant 7 jours.
Autres noms:
  • Adiro 100

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluation de l'étendue de l'acétylation à la sérine-529 de la COX-1 plaquettaire pendant 1 semaine
Délai: 3 jours avant la 1ère dose et à 0,5, 2, 4, 8 et 24 h après la 1ère et la 7ème dose quotidienne d'aspirine entérosoluble, des échantillons sanguins seront prélevés pour évaluer : - l'acétylation plaquettaire de la COX-1 - les taux sériques de TXB2 - agrégation de sang total

Pour l'analyse de la COX-1, des échantillons de sang périphérique (3 ml) ont été extraits de chacun des sujets impliqués, puis divisés en aliquotes de 1 ml de sang entièrement et immédiatement transférés dans des tubes en verre laissés coaguler à 37 °C pendant 60 heures. minutes. Le sérum est séparé par centrifugation (10 minutes à 3 000 tr/min) et stocké à - 70 °C jusqu'à analyse de l'étendue de l'acétylation à la sérine-529 de la plaquette COX-1.

Cette variable permettra de déterminer le niveau initial d'activité de la COX-1 chez les patients à des fins de comparaison après le degré d'acétylation produit par l'AAS à faible dose.
3 jours avant la 1ère dose et à 0,5, 2, 4, 8 et 24 h après la 1ère et la 7ème dose quotidienne d'aspirine entérosoluble, des échantillons sanguins seront prélevés pour évaluer : - l'acétylation plaquettaire de la COX-1 - les taux sériques de TXB2 - agrégation de sang total

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement par rapport à la ligne de base de la quantification de l'acétylation COX-1 dans les plaquettes circulantes pendant 1 semaine
Délai: 3 jours avant la 1ère dose et à 0,5, 2, 4, 8 et 24 h après la 1ère et la 7ème dose d'aspirine, des échantillons de sang seront prélevés pour évaluer : - l'acétylation de la COX-1 plaquettaire - les taux sériques de TXB2 - l'agrégation du sang total
Il sera utilisé une technique combinant la chromatographie liquide avec la spectrométrie de masse (LC-MS/MS) pour quantifier le niveau d'acétylation de la COX-1 dans les plaquettes circulantes chez les sujets traités à l'ASA.
3 jours avant la 1ère dose et à 0,5, 2, 4, 8 et 24 h après la 1ère et la 7ème dose d'aspirine, des échantillons de sang seront prélevés pour évaluer : - l'acétylation de la COX-1 plaquettaire - les taux sériques de TXB2 - l'agrégation du sang total
Changement par rapport au départ des taux urinaires de 11-déhydro-TXB2 (TX-M) pendant 1 semaine
Délai: 1 jour avant l'administration de la 1ère dose d'aspirine et après la 6ème dose d'aspirine, tous les sujets effectueront un recueil d'urine de 24h.
Des aliquotes de 40 ml d'urine ont été stockées et conservées à -70 ° C jusqu'à l'évaluation des taux urinaires de TX-M, qui seront corrigés avec les valeurs de créatinine urinaire. Cette variable nous permettra de mesurer le degré d'inhibition des taux systémiques de TX produits par l'administration d'AAS à faible dose, en comparant le degré d'inhibition après administration d'AAS à des doses de 100 mg/jour.
1 jour avant l'administration de la 1ère dose d'aspirine et après la 6ème dose d'aspirine, tous les sujets effectueront un recueil d'urine de 24h.
Changement par rapport à la ligne de base de l'agrégation plaquettaire du sang total pendant 1 semaine
Délai: 3 jours avant la 1ère dose et à 0,5, 2, 4, 8 et 24 h après la 1ère et la 7ème dose d'aspirine, des échantillons de sang seront prélevés pour évaluer : - l'acétylation de la COX-1 plaquettaire - les taux sériques de TXB2 - l'agrégation du sang total
Etude de l'agrégation plaquettaire dans le sang total (2ml) par un système Platelet Function Analyzer-100 (PFA-100). En utilisant cette technique, nous avons l'intention d'évaluer le degré d'inhibition produit par l'ASA à des doses de 100 mg / jour dans l'agrégation plaquettaire ex vivo simulant le plus précisément les conditions présentes dans la circulation sanguine.
3 jours avant la 1ère dose et à 0,5, 2, 4, 8 et 24 h après la 1ère et la 7ème dose d'aspirine, des échantillons de sang seront prélevés pour évaluer : - l'acétylation de la COX-1 plaquettaire - les taux sériques de TXB2 - l'agrégation du sang total
Changement par rapport aux valeurs initiales des taux plasmatiques d'aspirine et de salicylate pendant 1 semaine.
Délai: Le jour 1 et le jour 7, avant l'administration du médicament (ligne de base) et à 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 et 24 h après l'administration, tous les sujets subiront un prélèvement sanguin pour évaluer : - les taux plasmatiques d'aspirine et de salicylate.
Des échantillons de sang (7 mL) seront prélevés, à des moments précis après l'administration de 100 mg/jour d'AAS. Les tubes seront centrifugés à 3200rpm pendant 10 minutes à 4°C et le plasma collecté. Immédiatement après le prélèvement, des aliquotes de plasma de 500 ul seront soumises à une chromatographie et conservées congelées à -70°C jusqu'à utilisation. Des aliquotes de 200 uL seront combinées avec 20 uL de solution d'étalon interne. Les échantillons seront clarifiés en ajoutant de l'acétonitrile / DMSO à l'aide d'un mélange vortex et d'une centrifugation à 3000 tr/min pendant 10 min. Le surnageant clarifié sera séparé du précipité et analysé en utilisant la technique LC-MS/MS. Cette technique permet de voir exactement les taux plasmatiques d'AAS et de salicylate à différents moments de l'étude pour connaître le schéma de métabolisme de l'AAS et des informations utiles sur les salicylates Tmax, Cmax et AUC ASA.
Le jour 1 et le jour 7, avant l'administration du médicament (ligne de base) et à 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 et 24 h après l'administration, tous les sujets subiront un prélèvement sanguin pour évaluer : - les taux plasmatiques d'aspirine et de salicylate.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Aragon Institute of Health Sciences

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Angel Lanas, Physician, Digestive disease service of Hospital Clinico Lozano Blesa

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 avril 2013

Achèvement primaire (Réel)

1 juin 2013

Achèvement de l'étude (Réel)

1 décembre 2013

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 février 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

11 février 2014

Première publication (Estimation)

12 février 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

18 mars 2014

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

17 mars 2014

Dernière vérification

1 mars 2014

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • D12-01
  • 2012-004425-25 (Numéro EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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