Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Studie av biokemiska markörer för att bestämma acetylsalicylsyrans kemopreventiva effekt genom trombocythämmande verkan

17 mars 2014 uppdaterad av: Aragon Institute of Health Sciences

Denna studie på friska frivilliga är det första steget i att utveckla ett samarbetande forskningsprogram, som försöker testa hypotesen att den kemopreventiva effekten av acetylsalicylsyra (ASA) på tjocktarmscancer främst beror på dess trombocythämmande effekt.

Följande egenskaper hos de kliniska bevisen överensstämmer med den trombocytförmedlade hypotesen:

  1. Den skenbara mättbarheten av den kemopreventiva effekten av ASA vid låga doser som ges en gång dagligen, som återfinns i långtidsanalyser av kardiovaskulära och adenom-recidiv randomiserade kliniska prövningar, såväl som i de allra flesta observationsstudier utförda i olika miljöer och med olika metoder. En anmärkningsvärt liknande mättnad av den hjärtskyddande effekten av lågdos ASA som ges en gång dagligen förklaras av den irreversibla naturen av cyklooxygenas (COX)-1-inaktivering i blodplättar och begränsad kapacitet hos mänskliga blodplättar för de novo proteinsyntes.
  2. Med tanke på den korta halveringstiden för ASA i den mänskliga cirkulationen (ungefär 20 minuter) och kapaciteten hos kärnförsedda celler att återsyntetisera det eller de acetylerade COX-isozymet/-erna, verkar det osannolikt att ett kärnförsett mål skulle kunna undertryckas under 24-timmarsdoseringen intervall.
  3. En av de kardiovaskulära randomiserade kliniska prövningarna (Thrombosis Prevention Trial) där den kemopreventiva effekten av ASA upptäcktes vid långtidsuppföljning, involverade administrering av en formulering med kontrollerad frisättning av ASA (75 mg) med försumbar systemisk biotillgänglighet.
  4. Förbättrad trombocytaktivering och generering av tromboxan (TX)A2 in vivo har visats hos patienter med kolorektal cancer och hos patienter med familjär adenomatös polypos.

Så, huvudsyftet med denna studie är att bedöma graden av acetylering vid serin-529 av trombocyt COX-1 efter den 1:a och 7:e dosen av lågdos enterodragerad ASA 100 mg dagligen. Förändringar av denna nya biomarkör för ASA-verkan kommer att korreleras med andra kända parametrar för ASA PK och PD: i) Tmax, Cmax och AUC för ASA och salicylat i den perifera cirkulationen efter oral dosering; ii) tid för att erhålla den maximala trombocythämmande effekten av ASA och dess beständighet under hela doseringsintervallet, bedömd genom att mäta hämningen av blodplätts COX-1-aktivitet i helblod ex vivo, hämningen av trombocytaggregation i helblod ex vivo och hämningen av den systemiska genereringen av TXB2.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Denna studie kommer att utföras på friska försökspersoner, under fastande förhållanden, och det kommer att göra det möjligt att erhålla mer information om farmakokinetiken (PK) och farmakodynamiken (PD) för lågdos enterodragerad ASA, och att karakterisera variabiliteten (variationskoefficienten). ), noggrannhet och precision av en ny biomarkör för ASA-verkan, d.v.s. kvantifiering av omfattningen av COX-1-acetylering vid serin-529, med användning av en stabil isotopspädningsvätskekromatografiteknik för multipelreaktionsövervakning/masspektrometri (LC-MS). Denna biomarkör kommer sedan att användas i en annan klinisk studie i målpopulationen, dvs. FAP-patienter, behandlade med lågdos ASA som kommer att utföras av Prof Angel Lanas (University of Zaragoza, Spanien).

Tjugofyra friska frivilliga som rekryterats bland sjukhus- och laboratoriepersonal kommer att skrivas in och behandlas med ASA (100 mg enterodragerad tablett per dag, Adiro) under 1 vecka.

Blodprover kommer att tas vid baslinjen (före behandling) och 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 och 24 timmar efter den första och sista dosen av ASA för att bedöma omfattningen av hämning av serum TXB2, som ett index för blodplätts COX-1-aktivitet, och plasmanivåer av ASA och salicylat och graden av COX-1-acetylering i cirkulerande trombocyter. Dessutom kommer utredarna att bedöma graden av hämning av trombocytaggregation i helblod av PFA-100-systemet. Tjugofyra timmars urinprov kommer också att samlas in för att mäta 11-dehydro-TXB2 (TX-M), ett index för systemisk TXA2-biosyntes in vivo.

Friska försökspersoner kommer att ta sin dagliga ASA under fasta och kommer att avstå från användning av ASA och andra NSAID i minst 2 veckor före inskrivningen.

Alla volontärer kommer att besökas vid den kliniska forskningsenheten vid universitetssjukhuset Lozano Blesa.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

24

Fas

  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Spanien
      • Zaragoza, Spanien, 50009
        • Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

14 år till 41 år (Vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Män och kvinnor i åldern ≥ 18 och ≤ 45.
  • Ingen potentiell kontraindikation mot ASA.
  • Oförändrad historia och fysisk undersökning.
  • Oförändrade hematologiska och biokemiska laboratorieparametrar.
  • Hematologiska parametrar överensstämmer med gällande regler för blodgivning.
  • Negativt uringraviditetstest.
  • Negativ serologi för HIV, hepatit B och C, alkoholintag och drogmissbruk.

Exklusions kriterier:

  • Aktiva cigarettrökare.
  • Koagulationsrubbningar.
  • Allergi mot ASA eller något annat NSAID.
  • Historik om någon gastrointestinal störning.
  • Gravid kvinna

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Förebyggande
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Acetylsalicylsyra
En tablett Adiro 100 mg kommer att administreras dagligen oralt i 7 dagar.
Läkemedel: Acetylsalicylsyra
En tablett Adiro 100 mg kommer att administreras dagligen oralt i 7 dagar.
Andra namn:
  • Adiro 100

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Bedömning av omfattningen av acetylering vid serin-529 av trombocyt COX-1 under 1 vecka
Tidsram: 3 dagar före den första dosen och 0,5, 2, 4, 8 och 24 timmar efter den 1:a och 7:e dagliga dosen av enterodragerad acetylsalicylsyra, tas blodprover för att bedöma: - COX-1-acetylering av trombocyter - TXB2-nivåer i serum - aggregering av helblod

För analys av COX-1 extraherades perifera blodprover (3 ml) från var och en av de inblandade försökspersonerna och delades sedan upp i alikvoter om 1 ml blod helt och överfördes omedelbart till glasrör som fick koagulera vid 37 °C i 60 minuter. Serumet separeras genom centrifugering (10 minuter vid 3000 rpm) och förvaras vid -70 °C tills analys av graden av aktetylering vid serin-529 av trombocyt COX-1.

Denna variabel gör det möjligt att bestämma den initiala aktivitetsnivån för COX-1 hos patienter för jämförelse efter acetyleringsgraden som produceras av den låga dosen ASA.
3 dagar före den första dosen och 0,5, 2, 4, 8 och 24 timmar efter den 1:a och 7:e dagliga dosen av enterodragerad acetylsalicylsyra, tas blodprover för att bedöma: - COX-1-acetylering av trombocyter - TXB2-nivåer i serum - aggregering av helblod

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Förändring från baslinjen i kvantifieringsacetylering COX-1 i de cirkulerande trombocyterna under 1 vecka
Tidsram: 3 dagar före den första dosen och 0,5, 2, 4, 8 och 24 timmar efter den första och 7:e dosen av acetylsalicylsyra, kommer blodprover att tas för att bedöma: - COX-1-acetylering av trombocyter - serum TXB2-nivåer - aggregering av helblod
Det kommer att användas en kombinerad teknik för vätskekromatografi med masspektrometri (LC-MS/MS) för att kvantifiera nivån av acetylering av COX-1 i cirkulerande trombocyter hos patienter som behandlats med ASA.
3 dagar före den första dosen och 0,5, 2, 4, 8 och 24 timmar efter den första och 7:e dosen av acetylsalicylsyra, kommer blodprover att tas för att bedöma: - COX-1-acetylering av trombocyter - serum TXB2-nivåer - aggregering av helblod
Förändring från baslinjen i urinnivåer av 11-dehydro-TXB2 (TX-M) under 1 vecka
Tidsram: 1 dag före den första dosen av acetylsalicylsyra och efter den sjätte dosen av acetylsalicylsyra, kommer alla försökspersoner att utföra en urinuppsamling under 24 timmar.
Alikvoter om 40 ml urin lagrades och förvaras vid -70 °C tills utvärdering av urinnivåer av TX-M, som kommer att korrigeras med urinkreatininvärden. Denna variabel gör det möjligt för oss att mäta graden av hämning av systemiska TX-nivåer som produceras av administrering av lågdos ASA, och jämföra graden av hämning efter administrering av ASA vid doser på 100 mg/dag.
1 dag före den första dosen av acetylsalicylsyra och efter den sjätte dosen av acetylsalicylsyra, kommer alla försökspersoner att utföra en urinuppsamling under 24 timmar.
Förändring från baslinjen i blodplättsaggregation under 1 vecka
Tidsram: 3 dagar före den första dosen och 0,5, 2, 4, 8 och 24 timmar efter den första och 7:e dosen av acetylsalicylsyra, kommer blodprover att tas för att bedöma: - COX-1-acetylering av trombocyter - serum TXB2-nivåer - aggregering av helblod
Studie av trombocytaggregation i helblod (2 ml) med ett blodplättsfunktionsanalysator-100-system (PFA-100). Med hjälp av denna teknik avser vi att bedöma graden av hämning som produceras av ASA i doser på 100 mg / dag i ex vivo trombocytaggregation som simulerar mer exakt de tillstånd som finns i blodomloppet.
3 dagar före den första dosen och 0,5, 2, 4, 8 och 24 timmar efter den första och 7:e dosen av acetylsalicylsyra, kommer blodprover att tas för att bedöma: - COX-1-acetylering av trombocyter - serum TXB2-nivåer - aggregering av helblod
Förändring från baslinjen i plasmanivåer av aspirin och salicylat under 1 vecka.
Tidsram: På dag 1 och dag 7, vid pre-drug (baslinje) och vid 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 och 24 timmar efter dosering kommer alla försökspersoner att genomgå en blodprovtagning för att bedöma: - plasmanivåer av aspirin och salicylat.
Blodprover (7 ml) kommer att samlas in vid tidpunkter efter administrering av 100 mg/dag av ASA. Rören kommer att centrifugeras vid 3200 rpm i 10 minuter vid 4 °C och plasma uppsamlas. Omedelbart efter insamling kommer plasmaalikvoter på 500 ul att utsättas för kromatografi och förvaras frysta vid -70 °C fram till användning. Alikvoter på 200 uL kommer att kombineras med 20 uL intern standardlösning. Proverna kommer att klargöras genom att tillsätta acetonitril / DMSO med hjälp av virvelblandning och centrifugering vid 3000 rpm under 10 min. Den klarnade supernatanten kommer att separeras från fällningen och analyseras med LC-MS/MS-teknik. Denna teknik gör det möjligt att se exakt plasmanivåer av både ASA och salicylat vid olika tidpunkter av studien för att känna till mönstret för metabolism av AAS och användbar information om Tmax, Cmax och AUC ASA salicylater.
På dag 1 och dag 7, vid pre-drug (baslinje) och vid 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 och 24 timmar efter dosering kommer alla försökspersoner att genomgå en blodprovtagning för att bedöma: - plasmanivåer av aspirin och salicylat.

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Aragon Institute of Health Sciences

Utredare

  • Huvudutredare: Angel Lanas, Physician, Digestive disease service of Hospital Clinico Lozano Blesa

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 april 2013

Primärt slutförande (Faktisk)

1 juni 2013

Avslutad studie (Faktisk)

1 december 2013

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

6 februari 2014

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

11 februari 2014

Första postat (Uppskatta)

12 februari 2014

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)

18 mars 2014

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

17 mars 2014

Senast verifierad

1 mars 2014

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • D12-01
  • 2012-004425-25 (EudraCT-nummer)

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera