Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie biochemických markerů k určení chemopreventivního účinku kyseliny acetylsalicylové prostřednictvím protidestičkového účinku

17. března 2014 aktualizováno: Aragon Institute of Health Sciences

Tato studie na zdravých dobrovolnících je prvním krokem ve vývoji společného výzkumného programu, který se snaží ověřit hypotézu, že chemopreventivní účinek kyseliny acetylsalicylové (ASA) na rakovinu tlustého střeva je způsoben především jejím protidestičkovým účinkem.

Následující rysy klinických důkazů jsou v souladu s hypotézou zprostředkovanou krevními destičkami:

  1. Zjevná saturovatelnost chemopreventivního účinku ASA v nízkých dávkách podávaných jednou denně, zjištěná v dlouhodobých analýzách randomizovaných klinických studií s recidivou kardiovaskulárních a adenomových onemocnění, jakož i v naprosté většině observačních studií provedených v různých prostředích a s odlišnou metodikou. Pozoruhodně podobná saturabilita kardioprotektivního účinku nízké dávky ASA podávané jednou denně je vysvětlena ireverzibilní povahou inaktivace cyklooxygenázy (COX)-1 v krevních destičkách a omezenou kapacitou lidských krevních destiček pro de novo syntézu proteinů.
  2. Vzhledem ke krátkému poločasu ASA v lidském oběhu (přibližně 20 minut) a kapacitě jaderných buněk znovu syntetizovat acetylovaný izozym COX se zdá nepravděpodobné, že by jaderný cíl mohl být potlačen během 24hodinového dávkování. časový úsek.
  3. Jedna z kardiovaskulárních randomizovaných klinických studií (Thrombosis Prevention Trial), ve které byl při dlouhodobém sledování detekován chemopreventivní účinek ASA, zahrnovala podávání lékové formy ASA s řízeným uvolňováním (75 mg) se zanedbatelnou systémovou biologickou dostupností.
  4. Zvýšená aktivace krevních destiček a tvorba tromboxanu (TX)A2 in vivo byla prokázána u pacientů s kolorektálním karcinomem au pacientů s familiární adenomatózní polypózou.

Hlavním cílem této studie je tedy posoudit rozsah acetylace na serinu-529 trombocytární COX-1 po 1. a 7. dávce nízké dávky enterosolventního ASA 100 mg denně. Změny tohoto nového biomarkeru působení ASA budou korelovat s dalšími známými parametry ASA PK a PD: i) Tmax, Cmax a AUC ASA a salicylátu v periferní cirkulaci po perorálním podání; ii) čas k dosažení maximálního protidestičkového účinku ASA a jeho přetrvávání během dávkovacího intervalu, jak bylo stanoveno měřením inhibice aktivity krevních destiček COX-1 v plné krvi ex vivo, inhibice agregace krevních destiček v plné krvi ex vivo a inhibice systémové generace TXB2.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Tato studie bude provedena u zdravých jedinců nalačno a umožní získat více informací o farmakokinetice (PK) a farmakodynamice (PD) nízké dávky enterosolventního ASA a charakterizovat variabilitu (variační koeficient ), přesnost a preciznost nového biomarkeru působení ASA, tj. kvantifikace rozsahu acetylace COX-1 na serinu-529, za použití techniky stabilního izotopového ředění kapalinové chromatografie s vícenásobnou reakcí/hmotnostní spektrometrií (LC-MS). Tento biomarker bude následně použit v další klinické studii u cílové populace, tzn. Pacienti s FAP, léčení nízkou dávkou ASA, kterou provede prof. Angel Lanas (University of Zaragoza, Španělsko).

Dvacet čtyři zdravých dobrovolníků přijatých mezi nemocniční a laboratorní personál bude zařazeno a bude léčeno ASA (100 mg enterosolventní tableta denně, Adiro) po dobu 1 týdne.

Vzorky krve budou odebírány na začátku (před léčbou) a 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 a 24 hodin po první a poslední dávce ASA, aby se posoudil rozsah inhibice sérového TXB2, jako indexu aktivity krevních destiček COX-1, a plazmatických hladin ASA a salicylátu a rozsahu acetylace COX-1 v cirkulujících krevních destičkách. Kromě toho budou výzkumníci hodnotit rozsah inhibice agregace krevních destiček v plné krvi systémem PFA-100. Rovněž budou odebrány vzorky moči po dobu 24 hodin pro měření 11-dehydro-TXB2 (TX-M), indexu systémové biosyntézy TXA2 in vivo.

Zdravé subjekty budou užívat svou denní ASA nalačno a zdrží se užívání ASA a dalších NSAID alespoň 2 týdny před zařazením.

Všichni dobrovolníci budou přítomni na oddělení klinického výzkumu Fakultní nemocnice Lozano Blesa.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

24

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Španělsko
      • Zaragoza, Španělsko, 50009
        • Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

14 let až 41 let (Dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Muži a ženy ve věku ≥ 18 a ≤ 45 let.
  • Žádná potenciální kontraindikace ASA.
  • Nezměněná anamnéza a fyzikální vyšetření.
  • Nezměněné hematologické a biochemické laboratorní parametry.
  • Hematologické parametry v souladu se současnými pravidly pro dárcovství krve.
  • Negativní těhotenský test z moči.
  • Negativní sérologie na HIV, hepatitidu B a C, příjem alkoholu a zneužívání drog.

Kritéria vyloučení:

  • Aktivní kuřáci cigaret.
  • Poruchy koagulace.
  • Alergie na ASA nebo jiné NSAID.
  • Anamnéza jakékoli gastrointestinální poruchy.
  • Těhotná žena

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Prevence
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Kyselina acetylsalicylová
Jedna tableta Adiro 100 mg bude podávána denně perorálně po dobu 7 dnů.
Lék: Kyselina acetylsalicylová
Jedna tableta Adiro 100 mg bude podávána denně perorálně po dobu 7 dnů.
Ostatní jména:
  • Adiro 100

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Hodnocení extenetu acetylace na serinu-529 trombocytární COX-1 během 1 týdne
Časové okno: 3 dny před 1. dávkou a 0,5, 2, 4, 8 a 24 h po 1. a 7. denní dávce enterosolventního aspirinu budou odebrány vzorky krve k posouzení: - acetylace krevních destiček COX-1 - sérových hladin TXB2 - agregace plné krve

Pro analýzu COX-1 byly odebírány vzorky periferní krve (3 ml) od každého ze zúčastněných subjektů a poté rozděleny na alikvoty po 1 ml krve a okamžitě převedeny do skleněných zkumavek, které se nechají koagulovat při 37 °C po dobu 60 minut. Sérum se oddělí odstředěním (10 minut při 3000 ot./min.) a skladuje se při -70 °C, dokud se neanalyzuje rozsah acetylace na serinu-529 krevní destičky COX-1.

Tato proměnná umožní určit počáteční úroveň aktivity COX-1 u pacientů pro srovnání po stupni acetylace produkovaném nízkou dávkou ASA.
3 dny před 1. dávkou a 0,5, 2, 4, 8 a 24 h po 1. a 7. denní dávce enterosolventního aspirinu budou odebrány vzorky krve k posouzení: - acetylace krevních destiček COX-1 - sérových hladin TXB2 - agregace plné krve

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Změna od výchozí hodnoty v kvantifikaci acetylace COX-1 v cirkulujících krevních destičkách během 1 týdne
Časové okno: 3 dny před 1. dávkou a 0,5, 2, 4, 8 a 24 h po 1. a 7. dávce aspirinu budou odebrány vzorky krve k posouzení: - acetylace krevních destiček COX-1 - sérových hladin TXB2 - agregace plné krve
Bude použita kombinovaná technika kapalinové chromatografie s hmotnostní spektrometrií (LC-MS/MS) ke kvantifikaci úrovně acetylace COX-1 v cirkulujících krevních destičkách u subjektů léčených ASA.
3 dny před 1. dávkou a 0,5, 2, 4, 8 a 24 h po 1. a 7. dávce aspirinu budou odebrány vzorky krve k posouzení: - acetylace krevních destiček COX-1 - sérových hladin TXB2 - agregace plné krve
Změna hladin 11-dehydro-TXB2 (TX-M) v moči od výchozí hodnoty během 1 týdne
Časové okno: 1 den před podáním 1. dávky aspirinu a po 6. dávce aspirinu provedou všechny subjekty 24hodinový sběr moči.
Alikvoty 40 ml moči byly skladovány a udržovány při -70 °C až do vyhodnocení hladin TX-M v moči, které budou korigovány hodnotami kreatininu v moči. Tato proměnná nám umožní měřit stupeň inhibice systémových hladin TX produkovaných podáváním nízké dávky ASA, porovnáním stupně inhibice po podávání ASA v dávkách 100 mg/den.
1 den před podáním 1. dávky aspirinu a po 6. dávce aspirinu provedou všechny subjekty 24hodinový sběr moči.
Změna od výchozí hodnoty v agregaci krevních destiček během 1 týdne
Časové okno: 3 dny před 1. dávkou a 0,5, 2, 4, 8 a 24 h po 1. a 7. dávce aspirinu budou odebrány vzorky krve k posouzení: - acetylace krevních destiček COX-1 - sérových hladin TXB2 - agregace plné krve
Studie agregace krevních destiček v plné krvi (2 ml) systémem Platelet Function Analyzer-100 (PFA-100). Pomocí této techniky máme v úmyslu vyhodnotit stupeň inhibice produkované ASA v dávkách 100 mg/den při ex vivo agregaci krevních destiček simulující tím přesněji podmínky přítomné v krevním řečišti.
3 dny před 1. dávkou a 0,5, 2, 4, 8 a 24 h po 1. a 7. dávce aspirinu budou odebrány vzorky krve k posouzení: - acetylace krevních destiček COX-1 - sérových hladin TXB2 - agregace plné krve
Změna plazmatických hladin aspirinu a salicylátu od výchozích hodnot během 1 týdne.
Časové okno: V den 1 a den 7, před podáním léku (základní hodnota) a 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 a 24 hodin po podání dávky podstoupí všichni jedinci odběr vzorku krve k posouzení: - plazmatické hladiny aspirinu a salicylátu.
Vzorky krve (7 ml) budou odebrány v časových bodech po podání 100 mg/den ASA. Zkumavky se odstřeďují při 3200 ot./min po dobu 10 minut při 4 °C a odebere se plazma. Bezprostředně po odběru se alikvoty plazmy 500 ul podrobí chromatografii a skladují se zmrazené při -70 °C až do použití. Alikvoty 200 ul se spojí s 20 ul roztoku vnitřního standardu. Vzorky se vyčeří přidáním acetonitrilu/DMSO za pomoci vortexového míchání a centrifugace při 3000 ot./min. po dobu 10 min. Vyčeřený supernatant se oddělí od sraženiny a analyzuje se pomocí techniky LC-MS/MS. Tato technika umožňuje přesně vidět plazmatické hladiny jak ASA, tak salicylátu v různých časech studie, abychom znali vzorec metabolismu AAS a užitečné informace o Tmax, Cmax a AUC ASA salicylátech.
V den 1 a den 7, před podáním léku (základní hodnota) a 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 a 24 hodin po podání dávky podstoupí všichni jedinci odběr vzorku krve k posouzení: - plazmatické hladiny aspirinu a salicylátu.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Aragon Institute of Health Sciences

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Angel Lanas, Physician, Digestive disease service of Hospital Clinico Lozano Blesa

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. dubna 2013

Primární dokončení (Aktuální)

1. června 2013

Dokončení studie (Aktuální)

1. prosince 2013

Termíny zápisu do studia

První předloženo

6. února 2014

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

11. února 2014

První zveřejněno (Odhad)

12. února 2014

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)

18. března 2014

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

17. března 2014

Naposledy ověřeno

1. března 2014

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • D12-01
  • 2012-004425-25 (Číslo EudraCT)

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Zdraví dobrovolníci

Klinické studie na Kyselina acetylsalicylová

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in France

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit