Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Biokémiai markerek vizsgálata az acetilszalicilsav kemopreventív hatásának meghatározására vérlemezke-ellenes hatáson keresztül

2014. március 17. frissítette: Aragon Institute of Health Sciences

Ez az egészséges önkénteseken végzett vizsgálat az első lépés egy olyan kollaboratív kutatási program kidolgozásában, amely azt a hipotézist próbálja tesztelni, hogy az acetilszalicilsav (ASA) kemopreventív hatása a vastagbélrákra elsősorban a vérlemezke-gátló hatásának köszönhető.

A klinikai bizonyítékok következő jellemzői összhangban vannak a vérlemezke által közvetített hipotézissel:

  1. Az ASA kemopreventív hatásának látszólagos telíthetősége alacsony, napi egyszeri dózisok esetén, amely a kardiovaszkuláris és adenoma kiújulásának randomizált klinikai vizsgálatának hosszú távú elemzésében, valamint a különböző körülmények között és eltérő módszertannal végzett megfigyeléses vizsgálatok túlnyomó többségében található. A naponta egyszer adott kis dózisú ASA kardioprotektív hatásának figyelemreméltóan hasonló telíthetőségét a vérlemezkék ciklooxigenáz (COX)-1 inaktivációjának visszafordíthatatlan természete és a humán vérlemezkék korlátozott de novo fehérjeszintézis kapacitása magyarázza.
  2. Tekintettel az ASA rövid felezési idejére az emberi keringésben (körülbelül 20 perc) és a sejtmaggal rendelkező sejtek azon képessége miatt, hogy újraszintetizálják az acetilezett COX-izoenzim(eke)t, valószínűtlennek tűnik, hogy a nukleáris célpontot a 24 órás adagolás során elnyomják. intervallum.
  3. Az egyik kardiovaszkuláris randomizált klinikai vizsgálat (Thrombosis Prevention Trial), amelyben az ASA kemoprevenciós hatását mutatták ki a hosszú távú követés során, az ASA szabályozott felszabadulású készítményének (75 mg) beadását foglalta magában elhanyagolható szisztémás biohasznosulás mellett.
  4. Fokozott thrombocyta-aktivációt és thromboxan (TX)A2 képződést in vivo kimutattak vastagbélrákos és családi adenomás polipózisban szenvedő betegeknél.

Tehát ennek a vizsgálatnak a fő célja az acetiláció mértékének felmérése a vérlemezke COX-1 szerin-529-nél az 1. és 7. adag kis dózisú, bélben oldódó bevonatú ASA napi 100 mg-os adagja után. Az ASA hatásának ezen új biomarkerének változásai összefüggésbe hozhatók az ASA PK és PD egyéb ismert paramétereivel: i) az ASA és a szalicilát Tmax, Cmax és AUC értéke a perifériás keringésben orális adagolás után; ii) az ASA maximális thrombocyta-aggregáció-gátló hatásának eléréséig eltelt idő, valamint annak fennmaradása az adagolási intervallum alatt, a vérlemezke-COX-1 aktivitás gátlásának mérésével ex vivo, a vérlemezke-aggregáció gátlásával a teljes vérben ex vivo és a vérlemezke-aggregáció gátlásával. a TXB2 rendszerszintű generációja.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Befejezve

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

Ezt a vizsgálatot egészséges alanyokon, éhgyomorra végezzük, és lehetővé teszi az alacsony dózisú, bélben oldódó bevonatú ASA farmakokinetikájáról (PK) és farmakodinámiájáról (PD), valamint a variabilitás (variációs együttható) jellemzését. ), az ASA-hatás új biomarkerének pontossága és precizitása, azaz a COX-1 acetiláció mértékének számszerűsítése a szerin-529-nél, stabil izotópos hígítású folyadékkromatográfiás többszörös reakciós monitorozás/tömegspektrometriás (LC-MS) technikával. Ezt a biomarkert ezután egy másik klinikai vizsgálatban fogják használni a célpopulációban, pl. FAP-betegek, akiket alacsony dózisú ASA-val kezelnek, amelyet Angel Lanas professzor (University of Zaragoza, Spanyolország) fog végezni.

A kórházi és laboratóriumi személyzet közül huszonnégy egészséges önkéntest besoroznak, és 1 hétig ASA-val (100 mg bélben oldódó tabletta naponta, Adiro) kezelik.

Vérmintákat vesznek a kiinduláskor (a kezelés előtt) és 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 és 24 órával az első és az utolsó ASA adag beadása után, hogy megállapítsák a mértéket. a szérum TXB2 gátlása, mint a vérlemezkék COX-1 aktivitásának indexe, valamint az ASA és a szalicilát plazmaszintje, valamint a COX-1 acetiláció mértéke a keringő vérlemezkékben. Ezenkívül a kutatók felmérik a teljes vérben a vérlemezke-aggregáció gátlásának mértékét a PFA-100 rendszer által. Huszonnégy órás vizeletmintákat is gyűjtenek a 11-dehidro-TXB2 (TX-M) mérésére, amely a szisztémás TXA2 bioszintézis in vivo indexe.

Az egészséges alanyok a napi ASA-t éhgyomorra veszik be, és a felvétel előtt legalább 2 hétig tartózkodnak az ASA és más NSAID-ok használatától.

Minden önkéntest a Lozano Blesa Egyetemi Kórház Klinikai Kutatási Osztályán vesznek részt.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

24

Fázis

  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Spanyolország
      • Zaragoza, Spanyolország, 50009
        • Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

14 év (Felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Tanulmányozható nemek

Összes

Leírás

Bevételi kritériumok:

  • Férfiak és nők, ≥ 18 és ≤ 45 év.
  • Nincs potenciális ellenjavallat az ASA-nak.
  • Változatlan anamnézis és fizikális vizsgálat.
  • Változatlan hematológiai és biokémiai laboratóriumi paraméterek.
  • A véradás jelenlegi szabályainak megfelelő hematológiai paraméterek.
  • Negatív vizelet terhességi teszt.
  • Negatív szerológia HIV, hepatitis B és C, alkoholfogyasztás és kábítószerrel való visszaélés esetén.

Kizárási kritériumok:

  • Aktív dohányosok.
  • Alvadási zavarok.
  • Allergia az ASA-ra vagy bármely más NSAID-re.
  • Bármilyen gyomor-bélrendszeri rendellenesség anamnézisében.
  • Terhes nők

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Megelőzés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Acetilszalicilsav
Naponta egy Adiro 100 mg tabletta szájon át 7 napon keresztül.
Drog: Acetilszalicilsav
Naponta egy Adiro 100 mg tabletta szájon át 7 napon keresztül.
Más nevek:
  • Adiro 100

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A vérlemezkék COX-1 szerin-529-nél történő acetilezési mértékének értékelése 1 hét alatt
Időkeret: 3 nappal az 1. adag beadása előtt, valamint 0,5, 2, 4, 8 és 24 órával az 1. és 7. bélben oldódó aszpirin napi adagja után vérmintát vesznek, hogy értékeljék: - vérlemezke COX-1 acetilációt - szérum TXB2 szintet. - teljes vér aggregáció

A COX-1 elemzéséhez minden érintett alanyból perifériás vérmintákat (3 ml) vettünk, majd 1 ml vérből álló alikvot részekre osztjuk, és azonnal üvegcsövekbe helyezzük át, és hagyjuk 37 °C-on 60 percig alvadni. percek. A szérumot centrifugálással (10 perc, 3000 fordulat/perc) elválasztjuk, és -70 °C-on tároljuk, amíg meg nem vizsgáljuk a vérlemezke COX-1 szerin-529-nél történő acetilezésének mértékét.

Ez a változó lehetővé teszi a COX-1 aktivitásának kezdeti szintjének meghatározását a betegekben az alacsony dózisú ASA által termelt acetilezési fok utáni összehasonlításhoz.
3 nappal az 1. adag beadása előtt, valamint 0,5, 2, 4, 8 és 24 órával az 1. és 7. bélben oldódó aszpirin napi adagja után vérmintát vesznek, hogy értékeljék: - vérlemezke COX-1 acetilációt - szérum TXB2 szintet. - teljes vér aggregáció

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Változás a kiindulási értékhez képest a COX-1 mennyiségi meghatározásában a keringő vérlemezkékben 1 hét alatt
Időkeret: 3 nappal az 1. adag beadása előtt, valamint 0,5, 2, 4, 8 és 24 órával az 1. és 7. adag aszpirin után vérmintát veszünk, hogy értékeljük: - thrombocyta COX-1 acetilációt - szérum TXB2 szintet - teljes vér aggregációt.
A folyadékkromatográfiát a tömegspektrometriával (LC-MS/MS) kombináló technikát fogják alkalmazni, hogy számszerűsítsék a COX-1 acetilációjának szintjét a keringő vérlemezkékben ASA-val kezelt betegeknél.
3 nappal az 1. adag beadása előtt, valamint 0,5, 2, 4, 8 és 24 órával az 1. és 7. adag aszpirin után vérmintát veszünk, hogy értékeljük: - thrombocyta COX-1 acetilációt - szérum TXB2 szintet - teljes vér aggregációt.
A 11-dehidro-TXB2 (TX-M) vizeletszintjének változása a kiindulási értékhez képest 1 hét alatt
Időkeret: 1 nappal az 1. adag aszpirin beadása előtt és a 6. adag aszpirin után minden alany 24 órás vizeletgyűjtést végez.
A vizelet 40 ml-es alikvotjait tároltuk és -70 °C-on tartottuk a TX-M vizeletszintjének értékeléséig, amelyet a vizelet kreatinin értékeivel korrigálunk. Ez a változó lehetővé teszi számunkra, hogy mérjük az alacsony dózisú ASA beadása által előidézett TX szisztémás szintek gátlásának mértékét, összehasonlítva a gátlás mértékét az ASA 100 mg/nap dózisban történő beadása után.
1 nappal az 1. adag aszpirin beadása előtt és a 6. adag aszpirin után minden alany 24 órás vizeletgyűjtést végez.
Változás a kiindulási értékhez képest a teljes vérlemezke-aggregációban 1 hét alatt
Időkeret: 3 nappal az 1. adag beadása előtt, valamint 0,5, 2, 4, 8 és 24 órával az 1. és 7. adag aszpirin után vérmintát veszünk, hogy értékeljük: - thrombocyta COX-1 acetilációt - szérum TXB2 szintet - teljes vér aggregációt.
A vérlemezke-aggregáció vizsgálata teljes vérben (2 ml) egy Thrombocyta Function Analyzer-100 rendszerrel (PFA-100). Ezzel a technikával kívánjuk felmérni az ASA által 100 mg/nap dózisban kiváltott gátlás mértékét az ex vivo thrombocyta aggregációban, minél pontosabban szimulálva a véráramban jelenlévő állapotokat.
3 nappal az 1. adag beadása előtt, valamint 0,5, 2, 4, 8 és 24 órával az 1. és 7. adag aszpirin után vérmintát veszünk, hogy értékeljük: - thrombocyta COX-1 acetilációt - szérum TXB2 szintet - teljes vér aggregációt.
Az aszpirin és a szalicilát plazmaszintjének változása a kiindulási értékhez képest 1 hét alatt.
Időkeret: Az 1. és 7. napon, a gyógyszer beadása előtt (alapvonal), valamint 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 és 24 órával az adagolás után minden alany vérmintavételen esik át. a következők értékelésére: - aszpirin és szalicilát plazmaszint.
Vérmintákat (7 ml) veszünk a 100 mg/nap ASA beadása után. A csöveket 3200 fordulat/perc sebességgel centrifugáljuk 10 percig 4 °C-on, és összegyűjtjük a plazmát. Közvetlenül a begyűjtés után az 500 ul-es plazma alikvotokat kromatográfiás eljárásnak vetjük alá, és felhasználásig -70 °C-on fagyasztva tároljuk. A 200 ul-es alikvotokat 20 ul belső standard oldattal egyesítjük. A mintákat acetonitril/DMSO hozzáadásával vortex keveréssel és 3000 rpm-en 10 percig centrifugálással tisztítjuk. A megtisztított felülúszót elválasztják a csapadéktól, és LC-MS/MS technikával elemzik. Ez a technika lehetővé teszi mind az ASA, mind a szalicilát plazmaszintjének pontos megtekintését a vizsgálat különböző időpontjaiban, hogy megismerjük az AAS metabolizmusának mintázatát, és hasznos információkat kapjunk a Tmax, Cmax és AUC ASA-szalicilátokról.
Az 1. és 7. napon, a gyógyszer beadása előtt (alapvonal), valamint 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 és 24 órával az adagolás után minden alany vérmintavételen esik át. a következők értékelésére: - aszpirin és szalicilát plazmaszint.

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Aragon Institute of Health Sciences

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Angel Lanas, Physician, Digestive disease service of Hospital Clinico Lozano Blesa

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete

2013. április 1.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2013. június 1.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2013. december 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2014. február 6.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2014. február 11.

Első közzététel (Becslés)

2014. február 12.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)

2014. március 18.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2014. március 17.

Utolsó ellenőrzés

2014. március 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • D12-01
  • 2012-004425-25 (EudraCT szám)

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel