Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Studie av biokjemiske markører for å bestemme acetylsalisylsyre kjemopreventive effekt gjennom antiplate-virkning

17. mars 2014 oppdatert av: Aragon Institute of Health Sciences

Denne studien med friske frivillige er det første trinnet i utviklingen av et forskningssamarbeidsprogram, som søker å teste hypotesen om at den kjemopreventive effekten av acetylsalisylsyre (ASA) på tykktarmskreft hovedsakelig skyldes dens blodplatehemmende effekt.

Følgende trekk ved de kliniske bevisene stemmer overens med den blodplatemedierte hypotesen:

  1. Den tilsynelatende metningsevnen av den kjemopreventive effekten av ASA ved lave doser gitt én gang daglig, funnet i langtidsanalyser av kardiovaskulært og adenomresidiv randomiserte kliniske studier, så vel som i de aller fleste observasjonsstudier utført i forskjellige settinger og med ulik metodikk. En bemerkelsesverdig lik mettbarhet av den kardiobeskyttende effekten av lavdose ASA gitt én gang daglig er forklart av den irreversible naturen til cyklooksygenase (COX)-1-inaktivering i blodplater, og begrenset kapasitet til humane blodplater for de novo proteinsyntese.
  2. Gitt den korte halveringstiden til ASA i menneskelig sirkulasjon (omtrent 20 minutter) og kapasiteten til kjerneholdige celler til å resyntetisere det acetylerte COX-isozymet(e), virker det usannsynlig at et kjerneformet mål kan undertrykkes gjennom 24-timers doseringen intervall.
  3. En av de kardiovaskulære randomiserte kliniske studiene (Thrombosis Prevention Trial) der den kjemopreventive effekten av ASA ble påvist ved langtidsoppfølging, involverte administrering av en kontrollert frigjøringsformulering av ASA (75 mg) med ubetydelig systemisk biotilgjengelighet.
  4. Forbedret blodplateaktivering og generering av tromboksan (TX)A2 in vivo er påvist hos pasienter med kolorektal kreft og hos pasienter med familiær adenomatøs polypose.

Så, hovedmålet med denne studien er å vurdere graden av acetylering ved serin-529 av blodplate COX-1 etter 1. og 7. dose av lavdose enterisk belagt ASA 100 mg daglig. Endringer i denne nye biomarkøren for ASA-virkning vil være korrelert med andre kjente parametere for ASA PK og PD: i) Tmax, Cmax og AUC for ASA og salisylat i den perifere sirkulasjonen etter oral dosering; ii) tid til å oppnå maksimal antiblodplate-effekt av ASA og dens persistens gjennom hele doseringsintervallet, vurdert ved å måle hemmingen av blodplate-COX-1-aktivitet i fullblod ex vivo, hemming av blodplateaggregering i fullblod ex vivo og hemming av den systemiske generasjonen av TXB2.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Denne studien vil bli utført på friske personer, under fastende forhold, og den vil gjøre det mulig å skaffe mer informasjon om farmakokinetikken (PK) og farmakodynamikken (PD) til lavdose enterisk belagt ASA, og å karakterisere variasjonen (variasjonskoeffisienten) ), nøyaktighet og presisjon av en ny biomarkør for ASA-virkning, dvs. kvantifisering av omfanget av COX-1-acetylering ved serin-529, ved bruk av en stabil isotopfortynningsvæskekromatografisk multippelreaksjonsovervåking/massespektrometri (LC-MS)-teknikk. Denne biomarkøren vil så bli brukt i en annen klinisk studie i målpopulasjonen, dvs. FAP-pasienter, behandlet med lavdose ASA som vil bli utført av prof Angel Lanas (Universitetet i Zaragoza, Spania).

Tjuefire friske frivillige rekruttert blant sykehus- og laboratoriepersonell vil bli registrert og behandlet med ASA (100 mg enterisk overtrukket tablett per dag, Adiro) i 1 uke.

Blodprøver vil bli tatt ved baseline (før behandling) og 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 og 24 timer etter første og siste dose av ASA for å vurdere omfanget av hemming av serum TXB2, som en indeks for blodplate COX-1 aktivitet, og plasmanivåer av ASA og salisylat og omfanget av COX-1 acetylering i sirkulerende blodplater. Videre vil etterforskerne vurdere omfanget av hemming av blodplateaggregering i fullblod av PFA-100-systemet. Tjuefire timers urinprøver vil også bli samlet inn for å måle 11-dehydro-TXB2 (TX-M), en indeks for systemisk TXA2-biosyntese in vivo.

Friske forsøkspersoner vil ta sitt daglige ASA under fastende forhold og vil avstå fra bruk av ASA og andre NSAIDs i minst 2 uker før registrering.

Alle frivillige vil bli deltatt ved den kliniske forskningsenheten ved Universitetssykehuset Lozano Blesa.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

24

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Spania
      • Zaragoza, Spania, 50009
        • Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

14 år til 41 år (Voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Menn og kvinner i alderen ≥ 18 og ≤ 45.
  • Ingen potensiell kontraindikasjon for ASA.
  • Uendret historie og fysisk undersøkelse.
  • Uendrede hematologiske og biokjemiske laboratorieparametre.
  • Hematologiske parametere samsvarer med gjeldende regler for bloddonasjon.
  • Negativ uringraviditetstest.
  • Negativ serologi for HIV, hepatitt B og C, alkoholinntak og rusmisbruk.

Ekskluderingskriterier:

  • Aktive sigarettrøykere.
  • Koagulasjonsforstyrrelser.
  • Allergi mot ASA eller andre NSAIDs.
  • Historie om enhver gastrointestinal lidelse.
  • Gravide kvinner

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Forebygging
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Acetylsalisylsyre
En tablett Adiro 100 mg vil bli administrert daglig oralt i 7 dager.
Legemiddel: Acetylsalisylsyre
En tablett Adiro 100 mg vil bli administrert daglig oralt i 7 dager.
Andre navn:
  • Adiro 100

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Vurdering av omfanget av acetylering ved serin-529 av blodplate COX-1 i løpet av 1 uke
Tidsramme: 3 dager før 1. dose og 0,5, 2, 4, 8 og 24 timer etter 1. og 7. daglige dose av enterisk belagt aspirin, vil det bli tatt blodprøver for å vurdere: - blodplate COX-1 acetylering - serum TXB2 nivåer - aggregering av fullblod

For analyse av COX-1 ble perifere blodprøver (3 ml) ekstrahert fra hver av de involverte personene, og deretter delt opp i alikvoter på 1 ml blod fullstendig og umiddelbart overført til glassrør som lot koagulere ved 37 °C i 60 minutter. Serumet separeres ved sentrifugering (10 minutter ved 3000 rpm) og lagres ved -70 °C inntil det analyseres graden av aktetylering ved serin-529 av blodplate COX-1.

Denne variabelen vil tillate å bestemme det initiale aktivitetsnivået til COX-1 hos pasienter for sammenligning etter acetyleringsgraden produsert av lavdosen ASA.
3 dager før 1. dose og 0,5, 2, 4, 8 og 24 timer etter 1. og 7. daglige dose av enterisk belagt aspirin, vil det bli tatt blodprøver for å vurdere: - blodplate COX-1 acetylering - serum TXB2 nivåer - aggregering av fullblod

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Endring fra baseline i kvantifiseringsacetylering COX-1 i de sirkulerende blodplatene i løpet av 1 uke
Tidsramme: 3 dager før 1. dose og 0,5, 2, 4, 8 og 24 timer etter 1. og 7. dose av aspirin, vil det bli tatt blodprøver for å vurdere: - blodplate COX-1 acetylering - serum TXB2 nivåer - aggregering av fullblod
Det vil bli brukt en kombinasjonsteknikk av væskekromatografi med massespektrometri (LC-MS/MS) for å kvantifisere nivået av acetylering av COX-1 i sirkulerende blodplater hos forsøkspersoner behandlet med ASA.
3 dager før 1. dose og 0,5, 2, 4, 8 og 24 timer etter 1. og 7. dose av aspirin, vil det bli tatt blodprøver for å vurdere: - blodplate COX-1 acetylering - serum TXB2 nivåer - aggregering av fullblod
Endring fra baseline i urinnivåer av 11-dehydro-TXB2 (TX-M) i løpet av 1 uke
Tidsramme: 1 dag før den første dosen av aspirin og etter den sjette dosen av aspirin, vil alle forsøkspersoner utføre en 24-timers urinsamling.
Alikvoter på 40 ml urin ble lagret og holdt ved -70 °C inntil evaluering av urinnivåer av TX-M, som vil bli korrigert med urinkreatininverdier. Denne variabelen vil gjøre oss i stand til å måle graden av hemming av TX systemiske nivåer produsert ved administrering av lavdose ASA, sammenligne graden av hemming etter administrering av ASA ved doser på 100 mg/dag.
1 dag før den første dosen av aspirin og etter den sjette dosen av aspirin, vil alle forsøkspersoner utføre en 24-timers urinsamling.
Endring fra baseline i blodplateaggregering i løpet av 1 uke
Tidsramme: 3 dager før 1. dose og 0,5, 2, 4, 8 og 24 timer etter 1. og 7. dose av aspirin, vil det bli tatt blodprøver for å vurdere: - blodplate COX-1 acetylering - serum TXB2 nivåer - aggregering av fullblod
Studie av blodplateaggregering i fullblod (2 ml) med et platelet Function Analyzer-100-system (PFA-100). Ved å bruke denne teknikken har vi til hensikt å vurdere graden av inhibering produsert av ASA i doser på 100 mg / dag i ex vivo blodplateaggregering som simulerer jo mer nøyaktig forholdene er tilstede i blodet.
3 dager før 1. dose og 0,5, 2, 4, 8 og 24 timer etter 1. og 7. dose av aspirin, vil det bli tatt blodprøver for å vurdere: - blodplate COX-1 acetylering - serum TXB2 nivåer - aggregering av fullblod
Endring fra baseline i plasmanivåer av aspirin og salisylat i løpet av 1 uke.
Tidsramme: På dag 1 og dag 7, ved pre-drug (baseline) og ved 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 og 24 timer etter dosering vil alle forsøkspersoner gjennomgå en blodprøvetaking for å vurdere: - aspirin- og salisylatplasmanivåer.
Blodprøver (7 ml) vil bli samlet inn på tidspunkter etter administrering av 100 mg / dag ASA. Rørene sentrifugeres ved 3200 rpm i 10 minutter ved 4 °C og plasma samles opp. Umiddelbart etter innsamling vil plasmaalikvoter på 500 ul bli utsatt for kromatografi og lagret frosset ved -70 °C frem til bruk. Alikvoter på 200 uL vil bli kombinert med 20 uL intern standardløsning. Prøvene vil bli klargjort ved å tilsette acetonitril / DMSO ved hjelp av virvelblanding og sentrifugering ved 3000 rpm i 10 min. Den klarede supernatanten vil bli separert fra bunnfallet og analysert ved bruk av LC-MS/MS-teknikk. Denne teknikken gjør det mulig å se nøyaktig plasmanivåer av både ASA og salisylat på forskjellige tidspunkter av studien for å kjenne mønsteret for metabolisme av AAS og nyttig informasjon om Tmax, Cmax og AUC ASA salisylater.
På dag 1 og dag 7, ved pre-drug (baseline) og ved 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 og 24 timer etter dosering vil alle forsøkspersoner gjennomgå en blodprøvetaking for å vurdere: - aspirin- og salisylatplasmanivåer.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Aragon Institute of Health Sciences

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Angel Lanas, Physician, Digestive disease service of Hospital Clinico Lozano Blesa

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. april 2013

Primær fullføring (Faktiske)

1. juni 2013

Studiet fullført (Faktiske)

1. desember 2013

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

6. februar 2014

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

11. februar 2014

Først lagt ut (Anslag)

12. februar 2014

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Anslag)

18. mars 2014

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

17. mars 2014

Sist bekreftet

1. mars 2014

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • D12-01
  • 2012-004425-25 (EudraCT-nummer)

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere