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Estudio de marcadores bioquímicos para determinar el efecto quimiopreventivo del ácido acetilsalicílico mediante acción antiplaquetaria

17 de marzo de 2014 actualizado por: Aragon Institute of Health Sciences

Este estudio en voluntarios sanos es el primer paso en el desarrollo de un programa de investigación colaborativo, que busca probar la hipótesis de que el efecto quimiopreventivo del ácido acetilsalicílico (AAS) sobre el cáncer de colon se debe predominantemente a su efecto antiplaquetario.

Las siguientes características de la evidencia clínica son consistentes con la hipótesis mediada por plaquetas:

  1. La aparente saturabilidad del efecto quimiopreventivo del AAS en dosis bajas administradas una vez al día, se encuentra en análisis a largo plazo de ensayos clínicos aleatorizados de recurrencia cardiovascular y de adenomas, así como en la gran mayoría de estudios observacionales realizados en diferentes entornos y con diferente metodología. Una saturabilidad notablemente similar del efecto cardioprotector de dosis bajas de AAS administradas una vez al día se explica por la naturaleza irreversible de la inactivación de la ciclooxigenasa (COX)-1 en las plaquetas y la capacidad limitada de las plaquetas humanas para la síntesis de proteínas de novo.
  2. Dada la corta vida media de ASA en la circulación humana (aproximadamente 20 minutos) y la capacidad de las células nucleadas para resintetizar las isoenzimas COX acetiladas, parece poco probable que un objetivo nucleado pueda suprimirse durante las 24 horas de dosificación. intervalo.
  3. Uno de los ensayos clínicos aleatorizados cardiovasculares (Thrombosis Prevention Trial) en el que se detectó el efecto quimiopreventivo del AAS en el seguimiento a largo plazo, implicó la administración de una formulación de AAS de liberación controlada (75 mg) con una biodisponibilidad sistémica insignificante.
  4. Se ha demostrado una activación plaquetaria mejorada y generación de tromboxano (TX) A2 in vivo en pacientes con cáncer colorrectal y en pacientes con poliposis adenomatosa familiar.

Por lo tanto, el objetivo principal de este estudio es evaluar el grado de acetilación en la serina-529 de la COX-1 plaquetaria después de la primera y la séptima dosis de una dosis baja de 100 mg diarios de AAS con cubierta entérica. Los cambios de este nuevo biomarcador de acción de ASA se correlacionarán con otros parámetros conocidos de PK y PD de ASA: i) Tmax, Cmax y AUC de ASA y salicilato en la circulación periférica después de la dosificación oral; ii) tiempo para obtener el efecto antiplaquetario máximo por AAS y su persistencia a lo largo del intervalo de dosificación evaluado midiendo la inhibición de la actividad COX-1 plaquetaria en sangre total ex vivo, la inhibición de la agregación plaquetaria en sangre total ex vivo y la inhibición de la generación sistémica de TXB2.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este estudio se realizará en sujetos sanos, en ayunas, y permitirá adquirir más información sobre la farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) de AAS con cubierta entérica a dosis bajas, y caracterizar la variabilidad (coeficiente de variación ), exactitud y precisión de un nuevo biomarcador de la acción de ASA, es decir, la cuantificación del grado de acetilación de la COX-1 en la serina-529, utilizando una técnica de cromatografía líquida de dilución de isótopos estables, monitorización de reacciones múltiples/espectrometría de masas (LC-MS). Este biomarcador se utilizará luego en otro estudio clínico en la población objetivo, es decir, Pacientes con PAF, tratados con dosis bajas de AAS que serán realizados por el Prof. Ángel Lanas (Universidad de Zaragoza, España).

Veinticuatro voluntarios sanos reclutados entre el personal del hospital y del laboratorio serán inscritos y tratados con ASA (tableta con cubierta entérica de 100 mg por día, Adiro) durante 1 semana.

Se recogerán muestras de sangre al inicio (antes del tratamiento) y a las 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 y 24 h después de la primera y última dosis de AAS para evaluar el alcance de la inhibición de la TXB2 sérica, como índice de la actividad plaquetaria de la COX-1, y los niveles plasmáticos de ASA y salicilato y el grado de acetilación de la COX-1 en las plaquetas circulantes. Además, los investigadores evaluarán el grado de inhibición de la agregación de plaquetas en sangre entera por el sistema PFA-100. También se recolectarán muestras de orina de veinticuatro horas para medir 11-dehidro-TXB2 (TX-M), un índice de biosíntesis sistémica de TXA2 in vivo.

Los sujetos sanos tomarán su AAS diario en ayunas y se abstendrán del uso de AAS y otros AINE durante al menos 2 semanas antes de la inscripción.

Todos los voluntarios serán atendidos en la Unidad de Investigación Clínica del Hospital Universitario Lozano Blesa.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

24

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • España
      • Zaragoza, España, 50009
        • Hospital Clinico Universitario Lozano Blesa

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

16 años a 43 años (Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Hombres y mujeres, de ≥ 18 y ≤ 45 años.
  • Sin contraindicaciones potenciales para el AAS.
  • Historial y examen físico sin alteraciones.
  • Parámetros de laboratorio hematológicos y bioquímicos sin cambios.
  • Parámetros hematológicos acordes con las normas vigentes para la donación de sangre.
  • Prueba de embarazo en orina negativa.
  • Serología negativa para VIH, hepatitis B y C, ingesta de alcohol y abuso de drogas.

Criterio de exclusión:

  • Fumadores activos de cigarrillos.
  • Trastornos de la coagulación.
  • Alergia a ASA o cualquier otro AINE.
  • Antecedentes de cualquier trastorno gastrointestinal.
  • Mujeres embarazadas

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Prevención
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Ácido acetilsalicílico
Se administrará un comprimido de Adiro 100 mg al día por vía oral durante 7 días.
Droga: Ácido acetilsalicílico
Se administrará un comprimido de Adiro 100 mg al día por vía oral durante 7 días.
Otros nombres:
  • Adiró 100

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Evaluación del grado de acetilación en la serina-529 de la COX-1 plaquetaria durante 1 semana
Periodo de tiempo: 3 días antes de la 1.ª dosis y a las 0,5, 2, 4, 8 y 24 h después de la 1.ª y 7.ª dosis diarias de ácido acetilsalicílico con cubierta entérica, se recogerán muestras de sangre para evaluar: - acetilación plaquetaria de la COX-1 - niveles séricos de TXB2 - agregación de sangre entera

Para el análisis de COX-1, se extrajeron muestras de sangre periférica (3ml) de cada uno de los sujetos involucrados, luego se dividieron en alícuotas de 1 ml de sangre completamente e inmediatamente se transfirieron a tubos de vidrio que se dejaron coagular a 37 °C durante 60 minutos. El suero se separa por centrifugación (10 minutos a 3000 rpm) y se almacena a -70 °C hasta que se analiza el grado de actetilación en la serina-529 de la COX-1 plaquetaria.

Esta variable permitirá determinar el nivel inicial de actividad de la COX-1 en los pacientes para su comparación luego del grado de acetilación que produce la dosis baja de AAS.
3 días antes de la 1.ª dosis y a las 0,5, 2, 4, 8 y 24 h después de la 1.ª y 7.ª dosis diarias de ácido acetilsalicílico con cubierta entérica, se recogerán muestras de sangre para evaluar: - acetilación plaquetaria de la COX-1 - niveles séricos de TXB2 - agregación de sangre entera

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio desde el inicio en la cuantificación de la acetilación COX-1 en las plaquetas circulantes durante 1 semana
Periodo de tiempo: 3 días antes de la 1.ª dosis y a las 0,5, 2, 4, 8 y 24 h después de la 1.ª y 7.ª dosis de aspirina, se recogerán muestras de sangre para evaluar: - acetilación plaquetaria de COX-1 - niveles séricos de TXB2 - agregación en sangre total
Se utilizará una técnica de combinación de cromatografía líquida con espectrometría de masas (LC-MS/MS) para cuantificar el nivel de acetilación de COX-1 en plaquetas circulantes en sujetos tratados con AAS.
3 días antes de la 1.ª dosis y a las 0,5, 2, 4, 8 y 24 h después de la 1.ª y 7.ª dosis de aspirina, se recogerán muestras de sangre para evaluar: - acetilación plaquetaria de COX-1 - niveles séricos de TXB2 - agregación en sangre total
Cambio desde el inicio en los niveles urinarios de 11-dehidro-TXB2 (TX-M) durante 1 semana
Periodo de tiempo: 1 día antes de la administración de la 1.ª dosis de aspirina y después de la 6.ª dosis de aspirina, todos los sujetos realizarán una recogida de orina de 24 h.
Se almacenaron alícuotas de 40 mL de orina y se mantuvieron a -70 °C hasta evaluación de niveles urinarios de TX-M, que serán corregidos con valores de creatinina urinaria. Esta variable nos permitirá medir el grado de inhibición de los niveles sistémicos de TX que produce la administración de AAS a dosis bajas, comparando el grado de inhibición tras la administración de AAS a dosis de 100 mg/día.
1 día antes de la administración de la 1.ª dosis de aspirina y después de la 6.ª dosis de aspirina, todos los sujetos realizarán una recogida de orina de 24 h.
Cambio desde el inicio en la agregación de plaquetas en sangre completa durante 1 semana
Periodo de tiempo: 3 días antes de la 1.ª dosis y a las 0,5, 2, 4, 8 y 24 h después de la 1.ª y 7.ª dosis de aspirina, se recogerán muestras de sangre para evaluar: - acetilación plaquetaria de COX-1 - niveles séricos de TXB2 - agregación en sangre total
Estudio de agregación plaquetaria en sangre total (2ml) mediante un sistema Platelet Function Analyzer-100 (PFA-100). Mediante esta técnica pretendemos evaluar el grado de inhibición que produce el AAS en dosis de 100 mg/día en la agregación plaquetaria ex vivo simulando con mayor precisión las condiciones presentes en el torrente sanguíneo.
3 días antes de la 1.ª dosis y a las 0,5, 2, 4, 8 y 24 h después de la 1.ª y 7.ª dosis de aspirina, se recogerán muestras de sangre para evaluar: - acetilación plaquetaria de COX-1 - niveles séricos de TXB2 - agregación en sangre total
Cambio desde el inicio en los niveles plasmáticos de aspirina y salicilato durante 1 semana.
Periodo de tiempo: El día 1 y el día 7, antes del fármaco (línea de base) y a las 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 y 24 h después de la dosificación, todos los sujetos se someterán a una extracción de muestra de sangre. para evaluar: - los niveles plasmáticos de aspirina y salicilatos.
Se recolectarán muestras de sangre (7 ml), en puntos temporales posteriores a la administración de 100 mg/día de AAS. Los tubos se centrifugarán a 3200 rpm durante 10 minutos a 4 °C y se recogerá el plasma. Inmediatamente después de la recolección, se someterán a cromatografía alícuotas de plasma de 500 ul y se almacenarán congeladas a -70 °C hasta su uso. Se combinarán alícuotas de 200 uL con 20 uL de solución estándar interna. Las muestras se clarificarán añadiendo acetonitrilo/DMSO con la ayuda de mezcla vortex y centrifugación a 3000 rpm durante 10 min. El sobrenadante clarificado se separará del precipitado y se analizará mediante la técnica LC-MS/MS. Esta técnica permite ver con exactitud los niveles plasmáticos tanto de ASA como de salicilatos en diferentes momentos del estudio para conocer el patrón de metabolismo de los AAS e información útil sobre la Tmax, Cmax y AUC de los salicilatos de ASA.
El día 1 y el día 7, antes del fármaco (línea de base) y a las 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 y 24 h después de la dosificación, todos los sujetos se someterán a una extracción de muestra de sangre. para evaluar: - los niveles plasmáticos de aspirina y salicilatos.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Aragon Institute of Health Sciences

Investigadores

  • Investigador principal: Angel Lanas, Physician, Digestive disease service of Hospital Clinico Lozano Blesa

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de abril de 2013

Finalización primaria (Actual)

1 de junio de 2013

Finalización del estudio (Actual)

1 de diciembre de 2013

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

6 de febrero de 2014

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de febrero de 2014

Publicado por primera vez (Estimar)

12 de febrero de 2014

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

18 de marzo de 2014

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

17 de marzo de 2014

Última verificación

1 de marzo de 2014

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • D12-01
  • 2012-004425-25 (Número EudraCT)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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