Studio di marcatori biochimici per determinare l'effetto chemiopreventivo dell'acido acetilsalicilico attraverso l'azione antipiastrinica

Questo studio su volontari sani è il primo passo nello sviluppo di un programma di ricerca collaborativo, che cerca di verificare l'ipotesi che l'effetto chemiopreventivo dell'acido acetilsalicilico (ASA) sul cancro del colon sia dovuto principalmente al suo effetto antipiastrinico.

Le seguenti caratteristiche dell'evidenza clinica sono coerenti con l'ipotesi mediata dalle piastrine:

1. L'apparente saturabilità dell'effetto chemiopreventivo dell'ASA a basse dosi somministrate una volta al giorno, riscontrata in analisi a lungo termine di studi clinici randomizzati di recidiva cardiovascolare e di adenoma, nonché nella stragrande maggioranza degli studi osservazionali eseguiti in contesti diversi e con metodologia diversa. Una saturabilità notevolmente simile dell'effetto cardioprotettivo dell'ASA a basso dosaggio somministrato una volta al giorno è spiegata dalla natura irreversibile dell'inattivazione della ciclossigenasi (COX)-1 nelle piastrine e dalla capacità limitata delle piastrine umane per la sintesi proteica de novo.
2. Data la breve emivita dell'ASA nella circolazione umana (circa 20 min) e la capacità delle cellule nucleate di risintetizzare l'isoenzima(i) COX acetilato, sembra improbabile che un bersaglio nucleato possa essere soppresso durante le 24 ore di somministrazione intervallo.
3. Uno degli studi clinici cardiovascolari randomizzati (Thrombosis Prevention Trial) in cui è stato rilevato l'effetto chemiopreventivo dell'ASA sul follow-up a lungo termine, ha comportato la somministrazione di una formulazione a rilascio controllato di ASA (75 mg) con trascurabile biodisponibilità sistemica.
4. L'attivazione piastrinica potenziata e la generazione di trombossano (TX)A2 in vivo sono state dimostrate in pazienti con carcinoma del colon-retto e in pazienti con poliposi adenomatosa familiare.

Quindi, l'obiettivo principale di questo studio è valutare l'entità dell'acetilazione alla serina-529 della COX-1 piastrinica dopo la 1a e la 7a dose di ASA a basso dosaggio di 100 mg al giorno con rivestimento enterico. I cambiamenti di questo nuovo biomarcatore dell'azione dell'ASA saranno correlati ad altri parametri noti di PK e PD dell'ASA: i) Tmax, Cmax e AUC dell'ASA e del salicilato nella circolazione periferica dopo somministrazione orale; ii) tempo per ottenere il massimo effetto antipiastrinico da parte dell'ASA e la sua persistenza durante l'intervallo di somministrazione come valutato misurando l'inibizione dell'attività della COX-1 piastrinica nel sangue intero ex vivo, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica nel sangue intero ex vivo e l'inibizione della la generazione sistemica di TXB2.