Undersøgelse af biokemiske markører til bestemmelse af acetylsalicylsyre kemoforebyggende effekt gennem blodpladehæmmende virkning

Denne undersøgelse i raske frivillige er det første skridt i udviklingen af ​​et samarbejdende forskningsprogram, som søger at teste hypotesen om, at den kemoforebyggende effekt af acetylsalicylsyre (ASA) på tyktarmskræft hovedsageligt skyldes dets blodpladehæmmende virkning.

Følgende træk ved den kliniske evidens stemmer overens med den trombocytmedierede hypotese:

1. Den tilsyneladende mættelighed af den kemoforebyggende effekt af ASA ved lave doser givet én gang dagligt, fundet i langtidsanalyser af kardiovaskulært og adenom-tilbagefald randomiseret klinisk forsøg, såvel som i langt de fleste observationsstudier udført i forskellige indstillinger og med forskellige metoder. En bemærkelsesværdigt ens mætning af den kardiobeskyttende effekt af lavdosis ASA givet én gang dagligt forklares af den irreversible natur af cyclooxygenase (COX)-1-inaktivering i blodplader og begrænset kapacitet af humane blodplader til de novo proteinsyntese.
2. I betragtning af den korte halveringstid af ASA i det menneskelige kredsløb (ca. 20 minutter) og kerneholdige cellers kapacitet til at resyntetisere det eller de acetylerede COX-isozymer, forekommer det usandsynligt, at et kerneholdigt mål kan undertrykkes gennem 24-timers doseringen interval.
3. Et af de kardiovaskulære randomiserede kliniske forsøg (Thrombosis Prevention Trial), hvor den kemopræventive effekt af ASA blev påvist ved langtidsopfølgning, involverede administration af en kontrolleret frigivelsesformulering af ASA (75 mg) med ubetydelig systemisk biotilgængelighed.
4. Forbedret blodpladeaktivering og thromboxan (TX)A2-generering in vivo er blevet påvist hos patienter med kolorektal cancer og hos familiær adenomatøs polypose-patienter.

Så hovedformålet med denne undersøgelse er at vurdere omfanget af acetylering ved serin-529 af blodplade COX-1 efter den 1. og 7. dosis af lav-dosis enterisk coated ASA 100 mg dagligt. Ændringer af denne nye biomarkør for ASA-virkning vil være korreleret til andre kendte parametre for ASA PK og PD: i) Tmax, Cmax og AUC for ASA og salicylat i det perifere kredsløb efter oral dosering; ii) tid til at opnå den maksimale trombocythæmmende effekt af ASA og dets persistens gennem hele doseringsintervallet som vurderet ved at måle hæmningen af ​​blodplade COX-1 aktivitet i fuldblod ex vivo, hæmning af trombocytaggregation i fuldblod ex vivo og hæmning af den systemiske generation af TXB2.