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Untersuchung biochemischer Marker zur Bestimmung der chemopräventiven Wirkung von Acetylsalicylsäure durch gerinnungshemmende Wirkung

17. März 2014 aktualisiert von: Aragon Institute of Health Sciences

Diese Studie an gesunden Probanden ist der erste Schritt zur Entwicklung eines gemeinsamen Forschungsprogramms, das die Hypothese testen soll, dass die chemopräventive Wirkung von Acetylsalicylsäure (ASS) auf Dickdarmkrebs hauptsächlich auf ihre gerinnungshemmende Wirkung zurückzuführen ist.

Die folgenden Merkmale des klinischen Beweises stimmen mit der Thrombozyten-vermittelten Hypothese überein:

  1. Die offensichtliche Sättigungsfähigkeit der chemopräventiven Wirkung von ASS bei einmal täglich gegebener niedriger Dosis wurde in Langzeitanalysen randomisierter klinischer Studien zu Herz-Kreislauf- und Adenomrezidiven sowie in der überwiegenden Mehrheit von Beobachtungsstudien festgestellt, die in verschiedenen Umgebungen und mit unterschiedlicher Methodik durchgeführt wurden. Eine bemerkenswert ähnliche Sättigungsfähigkeit der kardioprotektiven Wirkung von niedrig dosiertem ASS, das einmal täglich verabreicht wird, wird durch die irreversible Natur der Cyclooxygenase (COX)-1-Inaktivierung in Blutplättchen und die begrenzte Kapazität menschlicher Blutplättchen für die De-novo-Proteinsynthese erklärt.
  2. Angesichts der kurzen Halbwertszeit von ASS im menschlichen Kreislauf (ca. 20 min) und der Fähigkeit kernhaltiger Zellen, das/die acetylierte(n) COX-Isozym(e) zu resynthetisieren, erscheint es unwahrscheinlich, dass ein kernhaltiges Ziel während der 24-stündigen Dosierung unterdrückt werden könnte Intervall.
  3. Eine der kardiovaskulären randomisierten klinischen Studien (Thrombosis Prevention Trial), in denen die chemopräventive Wirkung von ASS bei der Langzeitnachbeobachtung festgestellt wurde, beinhaltete die Verabreichung einer ASS-Formulierung mit kontrollierter Freisetzung (75 mg) mit vernachlässigbarer systemischer Bioverfügbarkeit.
  4. Eine verbesserte Thrombozytenaktivierung und Thromboxan (TX)A2-Bildung in vivo wurde bei Patienten mit kolorektalem Karzinom und bei Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis nachgewiesen.

Daher besteht das Hauptziel dieser Studie darin, das Ausmaß der Acetylierung von Thrombozyten-COX-1 an Serin-529 nach der 1. und 7. Dosis einer niedrigen Dosis von magensaftresistent beschichtetem ASS 100 mg täglich zu beurteilen. Veränderungen dieses neuen Biomarkers der ASS-Wirkung werden mit anderen bekannten Parametern von ASS PK und PD korreliert: i) Tmax, Cmax und AUC von ASS und Salicylat im peripheren Kreislauf nach oraler Gabe; ii) Zeit, um die maximale Thrombozytenaggregationshemmung durch ASS zu erreichen, und ihre Persistenz während des gesamten Dosierungsintervalls, bestimmt durch Messen der Hemmung der Thrombozyten-COX-1-Aktivität in Vollblut ex vivo, der Hemmung der Thrombozytenaggregation in Vollblut ex vivo und der Hemmung von die systemische Erzeugung von TXB2.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese Studie wird an gesunden Probanden unter nüchternen Bedingungen durchgeführt und ermöglicht es, mehr Informationen über die Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) von niedrig dosiertem ASS mit magensaftresistenter Beschichtung zu erhalten und die Variabilität (Variationskoeffizient) zu charakterisieren ), Genauigkeit und Präzision eines neuartigen Biomarkers der ASS-Wirkung, d. h. Quantifizierung des Ausmaßes der COX-1-Acetylierung an Serin-529, unter Verwendung einer stabilen Isotopenverdünnungsflüssigkeitschromatographie-Mehrfachreaktionsüberwachungs-/Massenspektrometrie (LC-MS)-Technik. Dieser Biomarker wird dann in einer weiteren klinischen Studie in der Zielpopulation eingesetzt, d.h. FAP-Patienten, die mit niedrig dosiertem ASS behandelt werden, was von Prof. Angel Lanas (Universität Zaragoza, Spanien) durchgeführt wird.

Vierundzwanzig gesunde Freiwillige, die aus dem Krankenhaus- und Laborpersonal rekrutiert werden, werden aufgenommen und 1 Woche lang mit ASS (100 mg magensaftresistente Tablette pro Tag, Adiro) behandelt.

Blutproben werden zu Beginn (vor der Behandlung) und 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 und 24 h nach der ersten und der letzten ASS-Dosis entnommen, um das Ausmaß zu beurteilen der Hemmung von Serum-TXB2 als Index der Thrombozyten-COX-1-Aktivität und Plasmaspiegel von ASA und Salicylat und das Ausmaß der COX-1-Acetylierung in zirkulierenden Thrombozyten. Darüber hinaus werden die Forscher das Ausmaß der Hemmung der Thrombozytenaggregation im Vollblut durch das PFA-100-System bewerten. Vierundzwanzig Stunden Urinproben werden auch gesammelt, um 11-Dehydro-TXB2 (TX-M), einen Index der systemischen TXA2-Biosynthese in vivo, zu messen.

Gesunde Probanden nehmen ihre tägliche ASS unter nüchternen Bedingungen ein und verzichten mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme auf die Anwendung von ASS und anderen NSAIDs.

Alle Freiwilligen werden in der Clinical Research Unit des Universitätskrankenhauses Lozano Blesa betreut.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

24

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Spanien
      • Zaragoza, Spanien, 50009
        • Hospital Clinico Universitario Lozano Blesa

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

16 Jahre bis 43 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Männer und Frauen im Alter von ≥ 18 und ≤ 45 Jahren.
  • Keine potenzielle Kontraindikation für ASS.
  • Unveränderte Anamnese und körperliche Untersuchung.
  • Unveränderte hämatologische und biochemische Laborparameter.
  • Hämatologische Parameter im Einklang mit den aktuellen Regeln für die Blutspende.
  • Schwangerschaftstest im Urin negativ.
  • Negative Serologie für HIV, Hepatitis B und C, Alkoholkonsum und Drogenmissbrauch.

Ausschlusskriterien:

  • Aktive Zigarettenraucher.
  • Gerinnungsstörungen.
  • Allergie gegen ASS oder andere NSAIDs.
  • Vorgeschichte von Magen-Darm-Erkrankungen.
  • Schwangere Frau

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Verhütung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Acetylsalicylsäure
Eine Tablette Adiro 100 mg wird 7 Tage lang täglich oral verabreicht.
Arzneimittel: Acetylsalicylsäure
Eine Tablette Adiro 100 mg wird 7 Tage lang täglich oral verabreicht.
Andere Namen:
  • Adiro 100

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bewertung des Ausmaßes der Acetylierung an Serin-529 von Plättchen-COX-1 während 1 Woche
Zeitfenster: 3 Tage vor der 1. Dosis und 0,5, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der 1. und 7. Tagesdosis von magensaftresistentem Aspirin werden Blutproben entnommen, um Folgendes zu bestimmen: - Thrombozyten-COX-1-Acetylierung - Serum-TXB2-Spiegel - Vollblutaggregation

Zur Analyse von COX-1 wurden jedem der beteiligten Probanden periphere Blutproben (3 ml) entnommen und dann in Aliquots von 1 ml Blut geteilt und sofort in Glasröhrchen überführt, die bei 37 °C für 60 koagulieren gelassen wurden Protokoll. Das Serum wird durch Zentrifugation (10 Minuten bei 3000 U/min) abgetrennt und bei –70°C gelagert, bis das Ausmaß der Acetylierung an Serin-529 von Plättchen-COX-1 analysiert wird.

Diese Variable ermöglicht die Bestimmung des anfänglichen Aktivitätsniveaus von COX-1 bei Patienten zum Vergleich nach dem Acetylierungsgrad, der durch das niedrig dosierte ASS erzeugt wird.
3 Tage vor der 1. Dosis und 0,5, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der 1. und 7. Tagesdosis von magensaftresistentem Aspirin werden Blutproben entnommen, um Folgendes zu bestimmen: - Thrombozyten-COX-1-Acetylierung - Serum-TXB2-Spiegel - Vollblutaggregation

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei der Quantifizierung der Acetylierung von COX-1 in den zirkulierenden Blutplättchen während 1 Woche
Zeitfenster: 3 Tage vor der 1. Dosis und 0,5, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der 1. und 7. Aspirin-Dosis werden Blutproben entnommen, um Folgendes zu beurteilen: - Thrombozyten-COX-1-Acetylierung - TXB2-Serumspiegel - Vollblutaggregation
Es wird eine Kombinationstechnik aus Flüssigkeitschromatographie und Massenspektrometrie (LC-MS/MS) verwendet, um den Acetylierungsgrad von COX-1 in zirkulierenden Blutplättchen bei mit ASS behandelten Personen zu quantifizieren.
3 Tage vor der 1. Dosis und 0,5, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der 1. und 7. Aspirin-Dosis werden Blutproben entnommen, um Folgendes zu beurteilen: - Thrombozyten-COX-1-Acetylierung - TXB2-Serumspiegel - Vollblutaggregation
Veränderung des 11-Dehydro-TXB2 (TX-M)-Spiegels im Urin gegenüber dem Ausgangswert während 1 Woche
Zeitfenster: 1 Tag vor der 1. Dosis Aspirin-Verabreichung und nach der 6. Aspirin-Dosis führen alle Probanden eine 24-Stunden-Urinsammlung durch.
Aliquots von 40 ml Urin wurden gelagert und bei –70 °C aufbewahrt, bis die Urinspiegel von TX-M bewertet wurden, die mit Urin-Kreatininwerten korrigiert werden. Diese Variable ermöglicht es uns, den Grad der Hemmung der systemischen TX-Spiegel zu messen, die durch die Verabreichung von ASS in niedriger Dosis erzeugt werden, wobei der Grad der Hemmung nach Verabreichung von ASS in Dosen von 100 mg / Tag verglichen wird.
1 Tag vor der 1. Dosis Aspirin-Verabreichung und nach der 6. Aspirin-Dosis führen alle Probanden eine 24-Stunden-Urinsammlung durch.
Veränderung der Gesamtblutplättchenaggregation gegenüber dem Ausgangswert während 1 Woche
Zeitfenster: 3 Tage vor der 1. Dosis und 0,5, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der 1. und 7. Aspirin-Dosis werden Blutproben entnommen, um Folgendes zu beurteilen: - Thrombozyten-COX-1-Acetylierung - TXB2-Serumspiegel - Vollblutaggregation
Untersuchung der Thrombozytenaggregation in Vollblut (2 ml) durch ein Platelet Function Analyzer-100-System (PFA-100). Unter Verwendung dieser Technik beabsichtigen wir, den Grad der durch ASS in Dosen von 100 mg/Tag erzeugten Hemmung in der Ex-vivo-Blutplättchenaggregation zu bestimmen, indem wir die im Blutstrom vorhandenen Bedingungen umso genauer simulieren.
3 Tage vor der 1. Dosis und 0,5, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach der 1. und 7. Aspirin-Dosis werden Blutproben entnommen, um Folgendes zu beurteilen: - Thrombozyten-COX-1-Acetylierung - TXB2-Serumspiegel - Vollblutaggregation
Veränderung der Plasmaspiegel von Aspirin und Salicylat gegenüber dem Ausgangswert während 1 Woche.
Zeitfenster: An Tag 1 und Tag 7, vor der Verabreichung des Medikaments (Grundlinie) und 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 und 24 h nach der Verabreichung wird allen Probanden eine Blutprobe entnommen zur Beurteilung: - Aspirin- und Salicylat-Plasmaspiegel.
Blutproben (7 ml) werden zu Zeitpunkten nach Verabreichung von 100 mg/Tag ASS entnommen. Die Röhrchen werden bei 3200 U/min für 10 Minuten bei 4 °C zentrifugiert und das Plasma gesammelt. Unmittelbar nach der Entnahme werden Plasmaaliquots von 500 μl einer Chromatographie unterzogen und bis zur Verwendung bei –70°C eingefroren gelagert. Aliquots von 200 ul werden mit 20 ul interner Standardlösung kombiniert. Die Proben werden durch Zugabe von Acetonitril / DMSO mit Hilfe von Vortex-Mischen und 10-minütiger Zentrifugation bei 3000 U / min geklärt. Der geklärte Überstand wird vom Präzipitat getrennt und mittels LC-MS/MS-Technik analysiert. Diese Technik ermöglicht es, die Plasmaspiegel sowohl von ASS als auch von Salicylat zu verschiedenen Zeitpunkten der Studie genau zu sehen, um das Stoffwechselmuster von AAS und nützliche Informationen zu Tmax, Cmax und AUC von ASS-Salicylaten zu kennen.
An Tag 1 und Tag 7, vor der Verabreichung des Medikaments (Grundlinie) und 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 und 24 h nach der Verabreichung wird allen Probanden eine Blutprobe entnommen zur Beurteilung: - Aspirin- und Salicylat-Plasmaspiegel.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Aragon Institute of Health Sciences

Ermittler

  • Hauptermittler: Angel Lanas, Physician, Digestive disease service of Hospital Clinico Lozano Blesa

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. April 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Juni 2013

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2013

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

6. Februar 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

11. Februar 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

12. Februar 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

18. März 2014

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

17. März 2014

Zuletzt verifiziert

1. März 2014

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • D12-01
  • 2012-004425-25 (EudraCT-Nummer)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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