Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Изучение биохимических маркеров для определения химиопрофилактического эффекта ацетилсалициловой кислоты за счет антитромбоцитарного действия

17 марта 2014 г. обновлено: Aragon Institute of Health Sciences

Это исследование на здоровых добровольцах является первым шагом в разработке совместной исследовательской программы, целью которой является проверка гипотезы о том, что химиопрофилактический эффект ацетилсалициловой кислоты (АСК) на рак толстой кишки обусловлен преимущественно ее антитромбоцитарным эффектом.

Следующие особенности клинических данных согласуются с гипотезой опосредованного тромбоцитами:

  1. Очевидная насыщаемость химиопрофилактического эффекта АСК в низких дозах, принимаемых один раз в сутки, обнаружена в долгосрочных анализах сердечно-сосудистых заболеваний и рецидивов аденомы в рандомизированном клиническом исследовании, а также в подавляющем большинстве обсервационных исследований, выполненных в различных условиях и с различной методологией. Удивительно похожая насыщаемость кардиопротекторного эффекта низких доз АСК, принимаемых один раз в день, объясняется необратимым характером инактивации циклооксигеназы (ЦОГ)-1 в тромбоцитах и ​​ограниченной способностью тромбоцитов человека к синтезу белка de novo.
  2. Учитывая короткий период полураспада АСК в кровотоке человека (примерно 20 мин) и способность ядерных клеток ресинтезировать ацетилированные изоферменты ЦОГ, маловероятно, что ядерная мишень может быть подавлена ​​в течение 24-часового дозирования. интервал.
  3. Одно из сердечно-сосудистых рандомизированных клинических испытаний (исследование по предотвращению тромбоза), в котором химиопрофилактический эффект АСК был обнаружен при длительном наблюдении, включало введение АСК в форме с контролируемым высвобождением (75 мг) с незначительной системной биодоступностью.
  4. Повышенная активация тромбоцитов и образование тромбоксана (ТХ)А2 in vivo были продемонстрированы у пациентов с колоректальным раком и у пациентов с семейным аденоматозным полипозом.

Итак, основной целью данного исследования является оценка степени ацетилирования по серину-529 тромбоцитарной ЦОГ-1 после 1-й и 7-й дозы АСК в низкой дозе 100 мг в день, покрытой кишечнорастворимой оболочкой. Изменения этого нового биомаркера действия АСК будут коррелировать с другими известными параметрами ФК и ФД АСК: i) Tmax, Cmax и AUC АСК и салицилата в периферическом кровообращении после перорального приема; ii) время достижения максимального антитромбоцитарного эффекта АСК и его сохранение на протяжении всего интервала дозирования, оцениваемое путем измерения ингибирования активности тромбоцитов ЦОГ-1 в цельной крови ex vivo, ингибирования агрегации тромбоцитов в цельной крови ex vivo и ингибирования системное поколение TXB2.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это исследование будет проведено на здоровых добровольцах в условиях голодания и позволит получить больше информации о фармакокинетике (ФК) и фармакодинамике (ФД) малых доз АСК, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, а также охарактеризовать вариабельность (коэффициент вариации ), точность и прецизионность нового биомаркера действия АСК, т. е. количественная оценка степени ацетилирования ЦОГ-1 по серину-529 с использованием жидкостной хроматографии с разбавлением стабильных изотопов, множественного мониторинга реакций/масс-спектрометрии (ЖХ-МС). Затем этот биомаркер будет использоваться в другом клиническом исследовании в целевой популяции, т.е. Пациенты с FAP, получающие лечение низкими дозами АСК, которое будет выполнять профессор Анхель Ланас (Университет Сарагосы, Испания).

Двадцать четыре здоровых добровольца, набранных из персонала больницы и лаборатории, будут включены в исследование и будут получать АСК (таблетки с кишечнорастворимой оболочкой 100 мг в день, Adiro) в течение 1 недели.

Образцы крови будут собираться на исходном уровне (до лечения) и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 и 24 часа после первой и последней дозы АСК, чтобы оценить степень ингибирования TXB2 в сыворотке как показатель активности тромбоцитарной ЦОГ-1, а также уровней АСК и салицилата в плазме и степени ацетилирования ЦОГ-1 в циркулирующих тромбоцитах. Кроме того, исследователи оценят степень ингибирования агрегации тромбоцитов в цельной крови системой PFA-100. Образцы мочи за 24 часа также будут собираться для измерения 11-дегидро-TXB2 (TX-M), показателя системного биосинтеза TXA2 in vivo.

Здоровые субъекты будут ежедневно принимать АСК натощак и воздерживаться от использования АСК и других НПВП в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.

Все добровольцы будут работать в отделении клинических исследований университетской клиники Лозано Блеза.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

24

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Испания
      • Zaragoza, Испания, 50009
        • Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 14 лет до 41 год (Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 и ≤ 45 лет.
  • Нет потенциальных противопоказаний к АСК.
  • Неизменный анамнез и физическое обследование.
  • Неизменные гематологические и биохимические лабораторные показатели.
  • Гематологические показатели соответствуют действующим правилам донорства крови.
  • Отрицательный тест мочи на беременность.
  • Отрицательная серология на ВИЧ, гепатиты В и С, употребление алкоголя и наркотиков.

Критерий исключения:

  • Активные курильщики сигарет.
  • Коагуляционные нарушения.
  • Аллергия на АСК или любой другой НПВП.
  • Любое желудочно-кишечное расстройство в анамнезе.
  • Беременные женщины

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Профилактика
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Ацетилсалициловая кислота
Одна таблетка Adiro 100 мг будет вводиться ежедневно перорально в течение 7 дней.
Лекарство: Ацетилсалициловая кислота
Одна таблетка Adiro 100 мг будет вводиться ежедневно перорально в течение 7 дней.
Другие имена:
  • Адиро 100

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оценка степени ацетилирования по серину-529 тромбоцитарной ЦОГ-1 в течение 1 недели
Временное ограничение: За 3 дня до 1-й дозы и через 0,5, 2, 4, 8 и 24 часа после 1-й и 7-й суточной дозы аспирина, покрытого кишечнорастворимой оболочкой, будут взяты образцы крови для оценки: - ацетилирования ЦОГ-1 тромбоцитов - уровней TXB2 в сыворотке - агрегация цельной крови

Для анализа ЦОГ-1 образцы периферической крови (3 мл) были извлечены у каждого из участников исследования, а затем полностью разделены на аликвоты по 1 мл крови и немедленно перенесены в стеклянные пробирки для коагуляции при 37 °C в течение 60 минут. Сыворотку отделяют центрифугированием (10 минут при 3000 об/мин) и хранят при -70°С до анализа степени актитилирования по серину-529 тромбоцитарной СОХ-1.

Эта переменная позволит определить исходный уровень активности ЦОГ-1 у пациентов для сравнения после степени ацетилирования, вызванной низкой дозой АСК.
За 3 дня до 1-й дозы и через 0,5, 2, 4, 8 и 24 часа после 1-й и 7-й суточной дозы аспирина, покрытого кишечнорастворимой оболочкой, будут взяты образцы крови для оценки: - ацетилирования ЦОГ-1 тромбоцитов - уровней TXB2 в сыворотке - агрегация цельной крови

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение по сравнению с исходным уровнем количественного определения ацетилирования ЦОГ-1 в циркулирующих тромбоцитах в течение 1 недели
Временное ограничение: За 3 дня до 1-й дозы и через 0,5, 2, 4, 8 и 24 часа после 1-й и 7-й дозы аспирина будут взяты образцы крови для оценки: - ацетилирования ЦОГ-1 тромбоцитов - уровней TXB2 в сыворотке - агрегации цельной крови
Будет использоваться комбинированный метод жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС) для количественного определения уровня ацетилирования ЦОГ-1 в циркулирующих тромбоцитах у субъектов, получавших АСК.
За 3 дня до 1-й дозы и через 0,5, 2, 4, 8 и 24 часа после 1-й и 7-й дозы аспирина будут взяты образцы крови для оценки: - ацетилирования ЦОГ-1 тромбоцитов - уровней TXB2 в сыворотке - агрегации цельной крови
Изменение уровня 11-дегидро-TXB2 (TX-M) в моче по сравнению с исходным уровнем в течение 1 недели
Временное ограничение: За 1 день до введения 1-й дозы аспирина и после 6-й дозы аспирина все субъекты будут собирать мочу в течение 24 часов.
Аликвоты по 40 мл мочи хранили при температуре -70°C до оценки уровней TX-M в моче, которые будут корректироваться значениями креатинина в моче. Эта переменная позволит нам измерить степень ингибирования системных уровней TX, вызванную введением низких доз АСК, сравнивая степень ингибирования после введения АСК в дозах 100 мг/сутки.
За 1 день до введения 1-й дозы аспирина и после 6-й дозы аспирина все субъекты будут собирать мочу в течение 24 часов.
Изменение агрегации тромбоцитов цельной крови по сравнению с исходным уровнем в течение 1 недели
Временное ограничение: За 3 дня до 1-й дозы и через 0,5, 2, 4, 8 и 24 часа после 1-й и 7-й дозы аспирина будут взяты образцы крови для оценки: - ацетилирования ЦОГ-1 тромбоцитов - уровней TXB2 в сыворотке - агрегации цельной крови
Исследование агрегации тромбоцитов в цельной крови (2 мл) с помощью системы Анализатор функции тромбоцитов-100 (PFA-100). С помощью этой методики мы намерены оценить степень ингибирования, вызываемого АСК в дозе 100 мг/сут в агрегации тромбоцитов ex vivo, более точно моделируя условия, присутствующие в кровотоке.
За 3 дня до 1-й дозы и через 0,5, 2, 4, 8 и 24 часа после 1-й и 7-й дозы аспирина будут взяты образцы крови для оценки: - ацетилирования ЦОГ-1 тромбоцитов - уровней TXB2 в сыворотке - агрегации цельной крови
Изменение уровня аспирина и салицилата в плазме крови по сравнению с исходным уровнем в течение 1 недели.
Временное ограничение: В 1-й и 7-й день, до приема препарата (исходный уровень) и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 и 24 часа после введения дозы у всех субъектов будет взят образец крови. оценить: - уровни аспирина и салицилата в плазме.
Образцы крови (7 мл) будут собираться в моменты времени после введения 100 мг/день АСК. Пробирки центрифугируют при 3200 об/мин в течение 10 минут при 4 °C и собирают плазму. Сразу после сбора аликвоты плазмы по 500 мкл подвергают хроматографии и хранят в замороженном виде при -70°С до использования. Аликвоты по 200 мкл объединяют с 20 мкл раствора внутреннего стандарта. Образцы будут осветлены добавлением ацетонитрила/ДМСО с помощью вихревого перемешивания и центрифугирования при 3000 об/мин в течение 10 мин. Осветленный супернатант будет отделен от осадка и проанализирован с использованием метода ЖХ-МС/МС. Этот метод позволяет точно увидеть уровни в плазме как АСК, так и салицилата в разное время исследования, чтобы узнать характер метаболизма ААС и полезную информацию о Tmax, Cmax и AUC салицилатов АСК.
В 1-й и 7-й день, до приема препарата (исходный уровень) и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 и 24 часа после введения дозы у всех субъектов будет взят образец крови. оценить: - уровни аспирина и салицилата в плазме.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Aragon Institute of Health Sciences

Следователи

  • Главный следователь: Angel Lanas, Physician, Digestive disease service of Hospital Clinico Lozano Blesa

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 апреля 2013 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 июня 2013 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 декабря 2013 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

6 февраля 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

11 февраля 2014 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

12 февраля 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

18 марта 2014 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

17 марта 2014 г.

Последняя проверка

1 марта 2014 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • D12-01
  • 2012-004425-25 (Номер EudraCT)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться