内分泌応答性HER2negおよびTN-ARpos乳がんにおけるCR1447

乳癌は最も頻繁に診断される癌であり、エストロゲン受容体 (ER)、プロゲステロン受容体 (PR)、および HER2 などの現在使用されているマーカーを超える分子特性に基づく不均一な疾患および腫瘍の分類により、腫瘍の分類と治療は困難な作業になります。 .

乳がんの治療と再発の予防は、主に、I) 原発腫瘍の手術、II) 放射線療法、III) 化学療法、IV) 内分泌療法、および V) 特定の介入に基づいています。 乳がんの治療法は進歩しており、現在、乳がんの女性の 4 人に 3 人は治癒していますが、患者の 4 人に 1 人は、最初の診断時に再発または転移性疾患を呈しているため、治癒できずに死亡します。

内分泌反応性乳癌は、組織サンプル上の腫瘍細胞の少なくとも 1% で、さまざまな程度の ER (エストロゲン受容体) および/または PR (プロゲステロン受容体) の免疫組織化学的検出によって定義され、以下を使用した治療の可能性を提供します。患者の約 80% の内分泌戦略。 内分泌反応性乳がんもHER2を発現している可能性があります。 トリプル ネガティブ乳がん (TNBC) は、ER、PR、および HER2 の発現の欠如によって定義されます。 分析は、病理学的腫瘍組織サンプルで行われます。 ER と PR の場合、しきい値は両方の受容体を発現する腫瘍細胞の 1% 未満ですが、HER2 陰性は免疫組織化学スコアが 0/1+、またはスコアが 0/1+ または 2+ で HER2 遺伝子増幅を欠く腫瘍として定義されますin situ ハイブリダイゼーション後。 すべての乳がんの約 15% がトリプルネガティブであることがわかっています。 しかし、これらの腫瘍は生物学的により攻撃的な挙動を示すため、このタイプの疾患に苦しむ患者グループは、最初の診断から最初の 5 年以内に多くなります。

最近、アンドロゲン受容体 (AR) を標的とした治療法が新たな関心を集めました。これは、AR が乳がんで最も豊富に発現している性ホルモン受容体であるという事実によります (約 . すべての乳房腫瘍の 70%)、重要なことに、トリプルネガティブ乳房腫瘍の約 20% (それぞれの参照に応じて 10% から 50% の範囲) に含まれています。 ARpos 乳癌の閾値は、0% を超える腫瘍細胞が AR を発現することです。 さらに、AR 発現と乳がん患者の全生存期間の延長との間に有意な関連性が見られました。 アンドロゲンは乳癌細胞株の増殖性変化を誘発することができ、テストステロンは乳癌のいくつかの動物モデルで腫瘍プロモーターとして機能します。

内分泌反応性乳癌 抗エストロゲン療法には、閉経前の女性の女性性ホルモンの主要な供給源を除去するための卵巣摘出術、および LH の放出を減少させ、性腺エストロゲン合成を防止するための黄体形成ホルモン放出ホルモン (LHRH) アゴニストの適用が含まれます。 これらの療法は、閉経後の状態を誘発します。 ＥＲ陽性の転移性乳房腫瘍を有する閉経前の女性に選択されるホルモン治療は、タモキシフェンなどのＥＲアンタゴニストの使用である。 アンドロゲンからエストロゲンへの最終的な変換を妨げるタモキシフェンおよびアロマターゼ阻害剤は、転移性乳がんの閉経後の女性に対する主な内分泌治療の選択肢です。 閉経後の女性の持続的なエストロゲンレベルは、主に乳房組織、骨格筋、脂肪組織などの性腺外源のアロマターゼ活性によるものです。 したがって、タモキシフェンによる ER 遮断とエストロゲン合成の阻害の両方が、ER を発現する乳癌細胞の成長シグナルを阻害します。

女性のエストロゲン産生の重要な酵素であるアロマターゼは、閉経後の女性の乳房腫瘍内およびその周辺、卵巣、骨格筋および脂肪組織で発現しています。 いくつかのアロマターゼ阻害剤 (AI) が開発されています。 第一世代のアロマターゼ阻害剤には、より強力な第二世代の阻害剤であるファドラゾールとホルメスタン (4-ヒドロキシ-4-アンドロステンジオン、4-OHA) に置き換えられたテストラクトンとアミノグルテチミドが含まれ、後にさらに強力な第三世代の阻害剤であるエキセメスタン、レトロゾールに置き換えられました。そしてアナストロゾール。 4OHA とエキセメスタンはステロイド性 AI であり、不可逆的にアロマターゼをブロックしますが、非ステロイド性 AI のレトロゾールとアナストロゾールは可逆的な阻害剤です。 重要なことに、2 つのアロマターゼ阻害剤クラスの間に交差耐性は存在しないようであり、4-OHA またはエキセメスタンは、レトロゾール/アナストロゾール治療による再発後も有効性を示す可能性があります。

要約すると、特に閉経後の女性における化学療法または現在利用可能な内分泌療法に対する耐性を克服するために、新規で改善された治療戦略に対する大きな需要があります。

ER および/または PR 陽性腫瘍の患者は内分泌療法で治療でき、HER2pos 疾患の患者はトラスツズマブ、ラパチニブ、およびトラスツズマブ/ペルツズマブ併用療法などの HER2 に対する治療で治療できますが、内分泌療法または標的抗 HER2 療法は存在しません。トリプルネガティブ疾患に苦しむ患者。

これらの患者には、化学療法のみが治療の選択肢です。 残念なことに、これらの腫瘍は攻撃的で急速に増殖する傾向があり、集中的な補助化学療法の後でも高い再発率を示します。 エストロゲン受容体が存在しないため、抗エストロゲン介入戦略に基づく内分泌療法は失敗するに違いありません。

現在、化学療法に反応しなかった転移性トリプルネガティブ乳房腫瘍の患者に適した治療選択肢はありません。 したがって、この患者グループおよび乳癌と闘う抵抗性を獲得したすべての患者において、新規で改善された治療戦略に対する大きな需要があります。

テストステロンは、1930 年代から 1960 年代にかけて乳がん治療に広く使用されており、治療を受けた女性の最大 20% に腫瘍反応 (特に骨転移) が見られました。 治療を受けた女性の男性化の兆候としての多毛症や攻撃的な行動などの副作用、およびテストステロンが体内でエストロゲンに容易に変換される可能性があるという証拠により、その使用は中止されました.

CR1447 (4-ヒドロキシテストステロン [4-OHT]) は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤 (AI) として作用し、高親和性 (IC50 4.4 nM) で AR に結合するという 2 つの異なる特性を持つステロイド性小分子です。 in vitro 研究では、ヒト乳癌細胞株がアンドロゲン受容体を発現している場合、CR1447 によって増殖が阻害され、AR をノックアウトするとこの効果がなくなることが示されています。 4-OHT のかなりの部分が 4-OHA (4-ヒドロキシアンドロステンジオン、ホルメスタン) に変換されます。 in vivo 4-OHT と 4-OHA は酸化還元系を形成します。 4-OHA は、CR1447 の 17 ベータ酸化アイソフォームです。 4-OHA は以前、筋肉内 (i.m.) 注射 (Formestane、Lentaron®) 注射による BC 治療用のアロマターゼ阻害剤として承認されていましたが、経口アロマターゼ阻害剤の開発によりノバルティスによって中止されました。 テストステロンとは異なり、4-OHA と 4-OHT の両方の化合物は、生体内でエストロゲンに変換されません。 経口投与後の初回通過効果が高いため、4-OHA は非経口投与する必要がありました。筋肉注射として。 このレジメンは臨床的に効果的でしたが、局所的な副作用が用量制限の問題でした。

経皮的に適用された 4-OHA の臨床実現可能性研究では、かなりの量の 4-OHA が皮膚に吸収されることが示されました。 筋肉内および経皮 (1 日 2 回) に適用された 4-OHA は、3 日目以降、同等の同じ血漿レベルを達成しました。