CR1447 bei endokrinem responsivem HER2neg- und TN-ARpos-Brustkrebs

Brustkrebs ist die am häufigsten diagnostizierte Krebsart und eine heterogene Erkrankung, und die Tumorkategorisierung basierend auf molekularen Merkmalen jenseits der derzeit verwendeten Marker wie Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PR) und HER2 macht die Tumorkategorisierung und -behandlung zu einer anspruchsvollen Aufgabe .

Die Behandlung und Prävention von Rückfällen von Brustkrebs basiert hauptsächlich auf I) der Operation von Primärtumoren, II) Strahlentherapie, III) Chemotherapie, IV) endokriner Therapie und V) spezifischen Interventionen. Obwohl es Fortschritte in der Brustkrebstherapie gegeben hat und drei von vier Frauen mit Brustkrebs inzwischen geheilt sind, wird eine von vier Patientinnen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose einen Rückfall erleiden oder eine metastasierte Erkrankung aufweisen und daher unheilbar sein und an ihrer Krankheit sterben.

Der endokrine responsive Brustkrebs wird durch den immunhistochemischen Nachweis des ER (Östrogenrezeptor) und/oder des PR (Progesteronrezeptor) auf mindestens 1 % der Tumorzellen auf der Gewebeprobe in variablem Ausmaß definiert und bietet die Möglichkeit der Behandlung mit endokrine Strategien bei etwa 80 % der Patienten. Auch endokrin ansprechender Brustkrebs kann HER2 exprimieren. Der dreifach negative Brustkrebs (TNBC) wird durch das Fehlen der Expression von ER, PR und HER2 definiert. Die Analyse erfolgt an der pathologischen Tumorgewebeprobe. Während für ER und PR der Schwellenwert bei weniger als 1 % der Tumorzellen liegt, die beide Rezeptoren exprimieren, ist HER2-Negativität definiert als immunhistochemische Werte von 0/1+ oder Tumore mit Werten von 0/1+ oder 2+, denen eine HER2-Genamplifikation fehlt nach In-situ-Hybridisierung. Etwa 15 % aller Brustkrebserkrankungen sind dreifach negativ. Aufgrund des biologisch aggressiveren Verhaltens dieser Tumoren ist jedoch die Patientengruppe, die an dieser Art von Erkrankung leidet, innerhalb der ersten fünf Jahre nach Erstdiagnose überrepräsentiert.

In letzter Zeit haben zielgerichtete Therapien auf Androgenrezeptoren (AR) neues Interesse erlangt, da der AR der am häufigsten exprimierte Sexualhormonrezeptor bei Brustkrebs ist (ca. 70 % aller Brusttumoren) und vor allem bei etwa 20 % (Bereich 10 % bis 50 % je nach Referenz) der triple-negativen Brusttumoren. Der Schwellenwert für ARpos-Brustkrebs ist, dass >0 % der Tumorzellen den AR exprimieren. Darüber hinaus wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen AR-Expression und längerem Gesamtüberleben von Brustkrebspatientinnen gefunden. Androgene können proliferative Veränderungen in Brustkrebszelllinien induzieren, und Testosteron wirkt in mehreren Tiermodellen für Brustkrebs als Tumorpromotor.

Endokrin responsiver Brustkrebs Die Antiöstrogentherapie umfasst die Ovariektomie, um die Hauptquelle des weiblichen Sexualhormons bei prämenopausalen Frauen zu entfernen, und die Anwendung von Agonisten des luteinisierenden Hormons (LHRH), um die Freisetzung von LH zu verringern und die gonadale Östrogensynthese zu verhindern. Diese Therapien induzieren einen postmenopausalen Status. Die Hormonbehandlung der Wahl für prämenopausale Frauen mit ER-positiven metastasierenden Brusttumoren ist die Verwendung von ER-Antagonisten wie Tamoxifen. Tamoxifen und Aromatasehemmer, die die endgültige Umwandlung von Androgenen in Östrogene verhindern, sind die wichtigsten endokrinen Behandlungsoptionen für postmenopausale Frauen mit metastasiertem Brustkrebs. Die anhaltenden Östrogenspiegel bei postmenopausalen Frauen sind hauptsächlich auf die Aromataseaktivität in extragonadalen Quellen wie Brustgewebe, Skelettmuskel und Fettgewebe zurückzuführen. Somit hemmen sowohl die ER-Blockade durch Tamoxifen als auch die Hemmung der Östrogensynthese das Wachstumssignal für Brustkrebszellen, die ER exprimieren.

Aromatase, das Schlüsselenzym der Östrogenproduktion bei Frauen, wird in und um Brusttumore, in Eierstöcken und in Skelettmuskeln und Fettgewebe bei postmenopausalen Frauen exprimiert. Mehrere Aromatasehemmer (AI) wurden entwickelt. Zu den Aromatasehemmern der ersten Generation gehören Testolacton und Aminogluthetimid, die durch die stärkeren Hemmstoffe der zweiten Generation, Fadrazol und Formestan (4-Hydroxy-4-androstenedion, 4-OHA), und später durch die noch stärkeren Hemmstoffe der dritten Generation, Exemestan, Letrozol, ersetzt wurden und Anastrozol. 4OHA und Exemestan sind Steroid-AI und blockieren irreversibel die Aromatase, während die nicht-steroidalen AI Letrozol und Anastrozol reversible Inhibitoren sind. Wichtig ist, dass es keine Kreuzresistenz zwischen den beiden Klassen von Aromatasehemmern zu geben scheint und 4-OHA oder Exemestan möglicherweise nach einem Rückfall nach einer Behandlung mit Letrozol/Anastrozol noch wirksam sind.

Zusammenfassend besteht ein großer Bedarf an neuen und verbesserten therapeutischen Strategien, insbesondere um die Resistenz gegen eine Chemotherapie oder gegenwärtig verfügbare endokrine Therapie bei Frauen nach der Menopause zu überwinden.

Während Patienten mit ER- und/oder PR-positiven Tumoren mit endokrinen Therapien und Patienten mit HER2pos-Krankheit mit gegen HER2 gerichteten Behandlungen wie Trastuzumab, Lapatinib und Trastuzumab/Pertuzumab-Kombinationstherapie behandelt werden können, gibt es keine endokrine oder gezielte gegen HER2 gerichtete Therapie Patienten, die an einer Triple-Negativ-Erkrankung leiden.

Für diese Patienten kommt nur die Chemotherapie als Therapieoption in Frage. Leider neigen diese Tumoren dazu, selbst nach intensiver adjuvanter Chemotherapie aggressiv zu sein und schnell zu wachsen, mit einer hohen Rückfallrate. Aufgrund des Fehlens von Östrogenrezeptoren muss eine endokrine Therapie, die auf antiöstrogenen Interventionsstrategien basiert, scheitern.

Derzeit gibt es keine geeigneten Behandlungsoptionen für Patientinnen mit metastasierten, dreifach negativen Brusttumoren, deren Erkrankung nicht auf eine Chemotherapie angesprochen hat. Daher besteht bei dieser Patientengruppe und bei allen Patientinnen mit erworbener Resistenz gegen Brustkrebs ein großer Bedarf an neuen und verbesserten therapeutischen Strategien.

Testosteron wurde bereits zwischen den 1930er und 1960er Jahren ausgiebig zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt, wobei anekdotische Tumorreaktionen (insbesondere Knochenmetastasen) bei bis zu 20 % der behandelten Frauen beobachtet wurden. Nebenwirkungen wie Hirsutismus und aggressives Verhalten als Zeichen einer Virilisierung bei behandelten Frauen und der Nachweis, dass Testosteron im Körper leicht in Östrogene umgewandelt werden kann, führten zum Abbruch der Anwendung.

CR1447 (4-Hydroxytestosteron [4-OHT]) ist ein kleines Steroidmolekül, das zwei unterschiedliche Eigenschaften hat, nämlich als steroidaler Aromatasehemmer (AI) zu wirken und mit hoher Affinität (IC50 4,4 nM) an den AR zu binden. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass menschliche Brustkrebszelllinien durch CR1447 in ihrem Wachstum gehemmt werden, wenn sie den Androgenrezeptor exprimieren, während Knock-out des AR diesen Effekt aufhebt. Ein erheblicher Anteil von 4-OHT wird in 4-OHA (4-Hydroxyandrostenedion, Formestan) umgewandelt. In vivo bilden 4-OHT und 4-OHA ein Redoxsystem. 4-OHA ist die 17-beta-oxidierte Isoform von CR1447. 4-OHA war zuvor als Aromatasehemmer für die Behandlung von BC mittels intramuskulärer (i.m.) Injektion (Formestane, Lentaron®) zugelassen, wurde jedoch von Novartis aufgrund der Entwicklung oraler Aromatasehemmer eingestellt. Im Gegensatz zu Testosteron werden beide Verbindungen, 4-OHA und 4-OHT, in vivo nicht in Östrogene umgewandelt. Aufgrund eines hohen First-Pass-Effekts nach oraler Gabe musste 4-OHA parenteral verabreicht werden, z. als intramuskuläre Injektion. Während dieses Regime klinisch wirksam war, waren lokale Nebenwirkungen ein dosislimitierendes Problem.

Eine klinische Machbarkeitsstudie zu transdermal appliziertem 4-OHA zeigte, dass erhebliche Mengen an 4-OHA von der Haut aufgenommen werden. Intramuskulär und transdermal (zweimal täglich) appliziertes 4-OHA erreichte ab Tag 3 vergleichbar gleiche Plasmaspiegel.