CR1447 nel carcinoma mammario endocrino responsivo-HER2neg e TN-ARpos

Il cancro al seno è il tumore più frequentemente diagnosticato e una malattia eterogenea e una classificazione del tumore basata su caratteristiche molecolari oltre ai marcatori attualmente utilizzati come il recettore degli estrogeni (ER), il recettore del progesterone (PR) e HER2, rende la classificazione e il trattamento del tumore un compito impegnativo .

Il trattamento e la prevenzione delle recidive del carcinoma mammario si basa principalmente su I) chirurgia dei tumori primitivi, II) radioterapia, III) chemioterapia, IV) terapia endocrina e V) interventi specifici. Sebbene ci siano stati progressi nella terapia del cancro al seno con tre donne su quattro con cancro al seno ora in cura, una paziente su quattro ricadrà o presenterà una malattia metastatica al momento della prima diagnosi e quindi sarà incurabile e morirà della sua malattia.

Il carcinoma mammario endocrino responsivo è definito dalla rilevazione immunoistochimica del ER (recettore degli estrogeni) e/o del PR (recettore del progesterone) su almeno l'1% delle cellule tumorali sul campione di tessuto in misura variabile e offre la possibilità di trattamento utilizzando strategie endocrine in circa l'80% dei pazienti. Anche i tumori al seno sensibili al sistema endocrino possono esprimere HER2. Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è definito dalla mancanza di espressione di ER, PR e HER2. L'analisi viene effettuata sul campione di tessuto tumorale patologico. Mentre per ER e PR, la soglia è inferiore all'1% delle cellule tumorali che esprimono entrambi i recettori, la negatività HER2 è definita come punteggi immunoistochimici di 0/1+ o tumori con punteggi di 0/1+ o 2+ privi di amplificazione del gene HER2 dopo ibridazione in situ. Circa il 15% di tutti i tumori al seno risulta essere triplo negativo. Tuttavia, a causa del comportamento biologicamente più aggressivo di questi tumori, il gruppo di pazienti affetti da questo tipo di malattia è sovrarappresentato entro i primi cinque anni dalla diagnosi iniziale.

Recentemente, le terapie mirate al recettore degli androgeni (AR) hanno guadagnato nuovo interesse a causa del fatto che l'AR è il recettore dell'ormone sessuale più abbondantemente espresso nel carcinoma mammario (ca. 70% di tutti i tumori al seno) e, soprattutto, in circa il 20% (intervallo dal 10% al 50% a seconda del rispettivo riferimento) dei tumori al seno triplo negativo. La soglia per il cancro al seno ARpos è che> 0% delle cellule tumorali esprime l'AR. Inoltre, è stata trovata un'associazione significativa tra l'espressione di AR e la sopravvivenza globale più lunga dei pazienti con carcinoma mammario. Gli androgeni possono indurre cambiamenti proliferativi nelle linee cellulari del cancro al seno e il testosterone agisce come promotore del tumore in diversi modelli animali di cancro al seno.

Carcinoma mammario endocrino responsivo La terapia anti-estrogenica include l'ovariectomia, per rimuovere la fonte primaria di ormone sessuale femminile nelle donne in premenopausa, e l'applicazione di agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH), per ridurre il rilascio di LH e prevenire la sintesi di estrogeni gonadici. Queste terapie inducono uno stato postmenopausale. Il trattamento ormonale di scelta per le donne in premenopausa con tumori mammari metastatici ER positivi è l'uso di antagonisti ER come il tamoxifene. Il tamoxifene e gli inibitori dell'aromatasi, che impediscono la conversione finale degli androgeni in estrogeni, sono le principali opzioni di trattamento endocrino per le donne in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico. I livelli persistenti di estrogeni nelle donne in postmenopausa sono principalmente dovuti all'attività dell'aromatasi in fonti extragonadiche come tessuto mammario, muscolo scheletrico e tessuto adiposo. Pertanto, sia il blocco di ER da parte del tamoxifene che l'inibizione della sintesi di estrogeni inibiscono il segnale di crescita per le cellule del cancro al seno che esprimono ER.

L'aromatasi, l'enzima chiave della produzione di estrogeni nelle donne, è espressa dentro e intorno ai tumori al seno, nelle ovaie e nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo nelle donne in postmenopausa. Sono stati sviluppati diversi inibitori dell'aromatasi (AI). Gli inibitori dell'aromatasi di prima generazione includono testolactone e aminogluthetimide che sono stati sostituiti dai più potenti inibitori di seconda generazione fadrazolo e formestane (4-idrossi-4-androstenedione, 4-OHA), e successivamente dagli ancora più potenti inibitori di terza generazione exemestane, letrozolo e anastrozolo. 4OHA ed exemestane sono AI steroidei e bloccano irreversibilmente l'aromatasi mentre il letrozolo e l'anastrozolo AI non steroidei sono inibitori reversibili. È importante sottolineare che non sembra esistere alcuna resistenza crociata tra le due classi di inibitori dell'aromatasi e il 4-OHA o l'exemestane possono ancora mostrare efficacia dopo la ricaduta dopo il trattamento con letrozolo/anastrozolo.

In sintesi, c'è una grande richiesta di nuove e migliorate strategie terapeutiche, in particolare per superare la resistenza alla chemioterapia o alla terapia endocrina attualmente disponibile nelle donne in postmenopausa.

Mentre i pazienti con tumori ER e/o PR positivi possono essere trattati con terapie endocrine e i pazienti con malattia HER2pos con trattamenti diretti contro HER2 come trastuzumab, lapatinib e terapia di combinazione trastuzumab/pertuzumab, non esiste alcuna terapia endocrina o mirata anti-HER2 per pazienti affetti da malattia tripla negativa.

Per questi pazienti, solo la chemioterapia è un'opzione terapeutica. Sfortunatamente, questi tumori tendono ad essere aggressivi e in rapida crescita con un alto tasso di recidiva anche dopo un'intensa chemioterapia adiuvante. A causa dell'assenza di recettori per gli estrogeni, la terapia endocrina basata su strategie di intervento anti-estrogeno deve fallire.

Attualmente non esistono opzioni terapeutiche idonee per le pazienti con tumori al seno triplo negativo metastatici la cui malattia non ha risposto alla chemioterapia. Pertanto, vi è una grande richiesta di strategie terapeutiche nuove e migliorate in questo gruppo di pazienti e in tutti i pazienti con resistenza acquisita per combattere il cancro al seno.

Il testosterone era già ampiamente utilizzato tra gli anni '30 e '60 per il trattamento del cancro al seno, con risposte tumorali aneddotiche (in particolare metastasi ossee) osservate fino al 20% delle donne trattate. Effetti collaterali come irsutismo e comportamento aggressivo come segni di virilizzazione nelle donne trattate e l'evidenza che il testosterone può essere facilmente convertito in estrogeni nel corpo hanno portato alla sospensione del suo uso.

CR1447 (4-idrossitestosterone [4-OHT]) è una piccola molecola steroidea che ha due proprietà distinte, agendo come inibitore steroideo dell'aromatasi (AI) e legandosi all'AR con elevata affinità (IC50 4,4 nM). Studi in vitro indicano che le linee cellulari di carcinoma mammario umano sono inibite da CR1447 nella loro crescita se esprimono il recettore degli androgeni, mentre il knock out dell'AR abolisce questo effetto. Una percentuale significativa di 4-OHT viene convertita in 4-OHA (4-idrossiandrostenedione, formestane). In vivo 4-OHT e 4-OHA formano un sistema redox. 4-OHA è l'isoforma 17-beta-ossidata di CR1447. Il 4-OHA era stato precedentemente approvato come inibitore dell'aromatasi per il trattamento della BC tramite iniezione intramuscolare (im) (Formestane, Lentaron®), ma è stato interrotto da Novartis a causa dello sviluppo di inibitori dell'aromatasi per via orale. A differenza del testosterone, entrambi i composti, 4-OHA e 4-OHT, non vengono convertiti in estrogeni in vivo. A causa di un elevato effetto di primo passaggio dopo la somministrazione orale, il 4-OHA doveva essere somministrato per via parentale, ad es. come iniezione intramuscolare. Mentre questo regime era clinicamente efficace, gli effetti collaterali locali erano un problema di limitazione della dose.

Uno studio di fattibilità clinica sull'applicazione transdermica di 4-OHA ha dimostrato che quantità significative di 4-OHA vengono assorbite dalla pelle. Il 4-OHA applicato per via intramuscolare e transdermica (due volte al giorno) ha raggiunto gli stessi livelli plasmatici comparabili dal giorno 3 in poi.