CR1447 при эндокринно-зависимом HER2neg и TN-ARpos раке молочной железы

Рак молочной железы является наиболее часто диагностируемым раком, гетерогенным заболеванием и категоризацией опухолей, основанной на молекулярных характеристиках, помимо используемых в настоящее время маркеров, таких как рецептор эстрогена (ER), рецептор прогестерона (PR) и HER2, что делает категоризацию опухоли и лечение сложной задачей. .

Лечение и профилактика рецидивов рака молочной железы в основном базируются на I) хирургии первичных опухолей, II) лучевой терапии, III) химиотерапии, IV) эндокринной терапии и V) специфических вмешательствах. Несмотря на то, что в терапии рака молочной железы были достигнуты успехи: три из четырех женщин с раком молочной железы в настоящее время излечиваются, у каждой четвертой пациентки будет рецидив или метастатическое заболевание во время первого диагноза, и, следовательно, она будет неизлечима и умрет от болезни.

Эндокринно-чувствительный рак молочной железы определяется иммуногистохимическим обнаружением ER (рецептора эстрогена) и/или PR (рецептора прогестерона) по крайней мере на 1% опухолевых клеток в образце ткани в различной степени и дает возможность лечения с использованием эндокринные стратегии примерно у 80% пациентов. Рак молочной железы, чувствительный к эндокринной системе, также может экспрессировать HER2. Тройной негативный рак молочной железы (TNBC) определяется отсутствием экспрессии ER, PR и HER2. Анализ проводится на образце патологической опухолевой ткани. В то время как для ER и PR порог составляет менее 1% опухолевых клеток, экспрессирующих оба рецептора, HER2-отрицательность определяется как иммуногистохимическая оценка 0/1+ или опухоли с оценкой 0/1+ или 2+, в которых отсутствует амплификация гена HER2. после гибридизации in situ. Приблизительно 15% всех случаев рака молочной железы являются трижды негативными. Однако из-за биологически более агрессивного поведения этих опухолей группа пациентов, страдающих этим типом заболевания, преобладает в течение первых пяти лет после первоначального диагноза.

В последнее время таргетная терапия андрогенных рецепторов (AR) вызвала новый интерес в связи с тем, что AR является наиболее обильно экспрессируемым рецептором половых гормонов при раке молочной железы (ок. 70% всех опухолей молочной железы) и, что важно, примерно в 20% (от 10% до 50% в зависимости от соответствующей ссылки) трижды негативных опухолей молочной железы. Порог для рака молочной железы ARpos состоит в том, что> 0% опухолевых клеток экспрессирует AR. Кроме того, была обнаружена значительная связь между экспрессией AR и более длительной общей выживаемостью больных раком молочной железы. Андрогены могут вызывать пролиферативные изменения в клеточных линиях рака молочной железы, а тестостерон действует как промоутер опухоли в нескольких животных моделях рака молочной железы.

Эндокринно-чувствительный рак молочной железы. Антиэстрогенная терапия включает овариэктомию для удаления основного источника женских половых гормонов у женщин в пременопаузе и применение агонистов лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (ЛГРГ), для уменьшения высвобождения ЛГ и предотвращения синтеза гонадных эстрогенов. Эти методы лечения вызывают постменопаузальный статус. Предпочтительным гормональным лечением для женщин в пременопаузе с ER-положительными метастатическими опухолями молочной железы является использование антагонистов ER, таких как тамоксифен. Тамоксифен и ингибиторы ароматазы, предотвращающие окончательное превращение андрогенов в эстрогены, являются основными вариантами эндокринной терапии у женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы. Сохраняющиеся уровни эстрогенов у женщин в постменопаузе в основном связаны с активностью ароматазы во внегонадных источниках, таких как ткань молочной железы, скелетные мышцы и жировая ткань. Таким образом, как блокада ER тамоксифеном, так и ингибирование синтеза эстрогена ингибируют сигнал роста клеток рака молочной железы, экспрессирующих ER.

Ароматаза, ключевой фермент выработки эстрогена у женщин, экспрессируется в опухолях молочной железы и вокруг них, в яичниках, а также в скелетных мышцах и жировой ткани у женщин в постменопаузе. Разработано несколько ингибиторов ароматазы (ИИ). Ингибиторы ароматазы первого поколения включают тестолактон и аминоглютетимид, которые были заменены более мощными ингибиторами второго поколения фадразолом и форместаном (4-гидрокси-4-андростендион, 4-ОНА), а позже еще более мощными ингибиторами третьего поколения экземестаном, летрозолом. и анастрозол. 4OHA и экземестан представляют собой стероидные ИА и необратимо блокируют ароматазу, в то время как нестероидные ИА летрозол и анастрозол являются обратимыми ингибиторами. Важно отметить, что, по-видимому, не существует перекрестной резистентности между двумя классами ингибиторов ароматазы, и 4-OHA или экземестан могут по-прежнему проявлять эффективность после рецидива при лечении летрозолом/анастрозолом.

Таким образом, существует большая потребность в новых и улучшенных терапевтических стратегиях, особенно для преодоления резистентности к химиотерапии или доступной в настоящее время эндокринной терапии у женщин в постменопаузе.

В то время как пациентов с ER- и/или PR-позитивными опухолями можно лечить с помощью эндокринной терапии, а пациентов с HER2pos-заболеванием можно лечить с помощью лечения, направленного против HER2, такого как трастузумаб, лапатиниб и комбинированная терапия трастузумаб/пертузумаб, не существует эндокринной или таргетной анти-HER2-направленной терапии для пациенты, страдающие тройным негативным заболеванием.

Для этих пациентов только химиотерапия является терапевтическим вариантом. К сожалению, эти опухоли, как правило, агрессивны и быстро растут с высокой частотой рецидивов даже после интенсивной адъювантной химиотерапии. Из-за отсутствия эстрогеновых рецепторов эндокринная терапия, основанная на стратегиях антиэстрогенного вмешательства, должна потерпеть неудачу.

В настоящее время нет подходящих вариантов лечения для пациентов с метастатическими тройными негативными опухолями молочной железы, заболевание которых не отвечает на химиотерапию. Таким образом, существует большая потребность в новых и улучшенных терапевтических стратегиях для этой группы пациентов и для всех пациентов с приобретенной резистентностью к борьбе с раком молочной железы.

Тестостерон уже широко использовался в период с 1930-х по 1960-е годы для лечения рака молочной железы, при этом отдельные реакции опухоли (особенно метастазы в кости) наблюдались у 20% женщин, получавших лечение. Побочные эффекты, такие как гирсутизм и агрессивное поведение как признаки вирилизации у пролеченных женщин, а также свидетельство того, что тестостерон может легко превращаться в эстрогены в организме, привели к прекращению его использования.

CR1447 (4-гидрокситестостерон [4-OHT]) представляет собой небольшую молекулу стероида, которая обладает двумя различными свойствами: действует как стероидный ингибитор ароматазы (AI) и связывается с AR с высокой аффинностью (IC50 4,4 нМ). Исследования in vitro показывают, что линии клеток рака молочной железы человека ингибируются CR1447 в своем росте, если они экспрессируют рецептор андрогена, в то время как нокаут AR отменяет этот эффект. Значительная часть 4-ОНТ превращается в 4-ОНА (4-гидроксиандростендион, форместан). In vivo 4-OHT и 4-OHA образуют окислительно-восстановительную систему. 4-ОНА представляет собой 17-бета-окисленную изоформу CR1447. 4-ОГК ранее был одобрен в качестве ингибитора ароматазы для лечения РМЖ посредством внутримышечных (в/м) инъекций (Форместан, Лентарон®), но был прекращен компанией Новартис в связи с разработкой пероральных ингибиторов ароматазы. В отличие от тестостерона, оба соединения, 4-ОНА и 4-ОНТ, не превращаются в эстрогены in vivo. Из-за высокого эффекта первого прохождения после перорального приема 4-OHA приходилось вводить парентерально, например в виде внутримышечной инъекции. Хотя этот режим был клинически эффективным, местные побочные эффекты были проблемой, ограничивающей дозу.

Клиническое технико-экономическое обоснование трансдермального применения 4-ОГК показало, что значительные количества 4-ОГК абсорбируются кожей. При внутримышечном и чрескожном (дважды в день) применении 4-ОГК достигались сопоставимые уровни в плазме, начиная с 3-го дня.