CR1447 w raku piersi reagującym na układ hormonalny-HER2neg i TN-ARpos

Rak piersi jest najczęściej diagnozowanym nowotworem, a heterogenna choroba i kategoryzacja nowotworów oparta na charakterystyce molekularnej wykraczającej poza obecnie stosowane markery, takie jak receptor estrogenowy (ER), receptor progesteronowy (PR) i HER2, sprawia, że ​​kategoryzacja i leczenie nowotworów jest trudnym zadaniem .

Leczenie i zapobieganie nawrotom raka piersi opiera się głównie na: I) chirurgii guzów pierwotnych, II) radioterapii, III) chemioterapii, IV) terapii hormonalnej, V) specyficznych interwencjach. Chociaż nastąpił postęp w leczeniu raka piersi, a trzy na cztery kobiety z rakiem piersi są obecnie wyleczone, u jednej na cztery pacjentki wystąpi nawrót lub choroba przerzutowa w momencie pierwszej diagnozy, a zatem będzie nieuleczalna i umrze z powodu swojej choroby.

Endokrynologicznie reagujący rak piersi jest definiowany przez immunohistochemiczne wykrycie ER (receptora estrogenowego) i/lub PR (receptora progesteronowego) na co najmniej 1% komórek nowotworowych w próbce tkanki w różnym stopniu i daje możliwość leczenia za pomocą strategie endokrynologiczne u około 80% pacjentów. Raki piersi reagujące na układ hormonalny mogą również wykazywać ekspresję HER2. Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC) charakteryzuje się brakiem ekspresji ER, PR i HER2. Analizę przeprowadza się na patologicznej próbce tkanki guza. Podczas gdy dla ER i PR próg wynosi mniej niż 1% komórek nowotworowych wykazujących ekspresję obu receptorów, HER2-negatywność definiuje się jako wyniki immunohistochemiczne 0/1+ lub guzy z wynikami 0/1+ lub 2+, które nie mają amplifikacji genu HER2 po hybrydyzacji in situ. Około 15% wszystkich przypadków raka piersi jest potrójnie ujemnych. Jednak ze względu na biologicznie bardziej agresywne zachowanie tych nowotworów, grupa pacjentów cierpiących na ten typ choroby jest nadreprezentowana w ciągu pierwszych pięciu lat od wstępnego rozpoznania.

Ostatnio terapie celowane na receptor androgenowy (AR) zyskały nowe zainteresowanie ze względu na fakt, że AR jest najobficiej wyrażanym receptorem hormonów płciowych w raku piersi (ok. 70% wszystkich guzów piersi) i, co ważne, w około 20% (zakres od 10% do 50% w zależności od odpowiedniego odniesienia) potrójnie ujemnych guzów piersi. Próg dla raka piersi ARpos jest taki, że > 0% komórek nowotworowych wyraża AR. Ponadto stwierdzono istotny związek między ekspresją AR a dłuższym całkowitym przeżyciem pacjentek z rakiem piersi. Androgeny mogą indukować zmiany proliferacyjne w liniach komórkowych raka piersi, a testosteron działa jako promotor nowotworu w kilku zwierzęcych modelach raka piersi.

Rak piersi reagujący na układ hormonalny Terapia antyestrogenowa obejmuje wycięcie jajników w celu usunięcia głównego źródła żeńskich hormonów płciowych u kobiet przed menopauzą oraz podanie agonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) w celu zmniejszenia uwalniania LH i zapobieżenia syntezie estrogenu w gonadach. Te terapie wywołują stan postmenopauzalny. Leczeniem hormonalnym z wyboru u kobiet przed menopauzą z ER-dodatnimi guzami piersi z przerzutami jest stosowanie antagonistów ER, takich jak tamoksyfen. Tamoksyfen i inhibitory aromatazy, zapobiegające ostatecznej konwersji androgenów do estrogenów, są głównymi opcjami leczenia hormonalnego kobiet po menopauzie z przerzutowym rakiem piersi. Utrzymujący się poziom estrogenu u kobiet po menopauzie wynika głównie z aktywności aromatazy w źródłach pozagonadalnych, takich jak tkanka piersi, mięśnie szkieletowe i tkanka tłuszczowa. Zatem zarówno blokada ER przez tamoksyfen, jak i hamowanie syntezy estrogenu hamują sygnał wzrostu dla komórek raka piersi wykazujących ekspresję ER.

Aromataza, kluczowy enzym produkcji estrogenu u kobiet, ulega ekspresji w guzach piersi i wokół nich, w jajnikach oraz w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej u kobiet po menopauzie. Opracowano kilka inhibitorów aromatazy (AI). Do inhibitorów aromatazy pierwszej generacji należą testolakton i aminoglutetymid, które zostały zastąpione silniejszymi inhibitorami drugiej generacji, fadrazolem i formestanem (4-hydroksy-4-androstendionem, 4-OHA), a później jeszcze silniejszymi inhibitorami trzeciej generacji, eksemestanem, letrozolem i anastrozol. 4OHA i eksemestan są steroidowymi AI i nieodwracalnie blokują aromatazę, podczas gdy niesteroidowe AI, letrozol i anastrozol, są odwracalnymi inhibitorami. Co ważne, wydaje się, że nie istnieje oporność krzyżowa między dwiema klasami inhibitorów aromatazy, a 4-OHA lub eksemestan mogą nadal wykazywać skuteczność po nawrocie leczenia letrozolem/anastrozolem.

Podsumowując, istnieje duże zapotrzebowanie na nowe i ulepszone strategie terapeutyczne, zwłaszcza w celu przezwyciężenia oporności na chemioterapię lub obecnie dostępną terapię hormonalną u kobiet po menopauzie.

Chociaż pacjentów z guzami ER i/lub PR-dodatnimi można leczyć za pomocą terapii hormonalnej, a pacjentów z chorobą HER2pos za pomocą terapii skierowanych przeciwko HER2, takich jak trastuzumab, lapatynib i terapia skojarzona trastuzumab/pertuzumab, nie istnieje żadna terapia hormonalna ani ukierunkowana terapia anty-HER2 dla pacjentów cierpiących na potrójną negatywną chorobę.

Dla tych pacjentów jedyną opcją terapeutyczną jest chemioterapia. Niestety, guzy te są agresywne i szybko rosną z dużą częstością nawrotów, nawet po intensywnej chemioterapii uzupełniającej. Ze względu na brak receptorów estrogenowych terapia hormonalna oparta na strategiach interwencji antyestrogenowej musi zawieść.

Obecnie nie ma odpowiednich opcji leczenia dla pacjentek z przerzutowymi potrójnie ujemnymi guzami piersi, u których choroba nie odpowiedziała na chemioterapię. Zatem istnieje duże zapotrzebowanie na nowe i ulepszone strategie terapeutyczne w tej grupie pacjentów i u wszystkich pacjentów z nabytą opornością na zwalczanie raka piersi.

Testosteron był już szeroko stosowany w latach 1930-1960 w leczeniu raka piersi, z anegdotycznymi reakcjami nowotworu (zwłaszcza przerzutami do kości) obserwowanymi u nawet 20% leczonych kobiet. Działania niepożądane, takie jak hirsutyzm i agresywne zachowanie jako oznaki wirylizacji u leczonych kobiet oraz dowody na to, że testosteron może być łatwo przekształcany w organizmie w estrogeny, doprowadziły do ​​zaprzestania jego stosowania.

CR1447 (4-hydroksytestosteron [4-OHT]) jest małą cząsteczką steroidową, która ma dwie różne właściwości, działając jako steroidowy inhibitor aromatazy (AI) i wiążąc się z AR z wysokim powinowactwem (IC50 4,4 nM). Badania in vitro wskazują, że linie komórkowe ludzkiego raka piersi są hamowane przez CR1447 w ich wzroście, jeśli wykazują ekspresję receptora androgenowego, podczas gdy nokaut AR znosi ten efekt. Znaczna część 4-OHT jest przekształcana w 4-OHA (4-hydroksyandrostendion, formestan). In vivo 4-OHT i 4-OHA tworzą układ redoks. 4-OHA jest 17-beta-utlenioną izoformą CR1447. 4-OHA został wcześniej zatwierdzony jako inhibitor aromatazy do leczenia BC poprzez wstrzyknięcie domięśniowe (i.m.) (Formestane, Lentaron®), ale został wycofany przez firmę Novartis ze względu na rozwój doustnych inhibitorów aromatazy. W przeciwieństwie do testosteronu oba związki, 4-OHA i 4-OHT, nie są przekształcane in vivo w estrogeny. Ze względu na wysoki efekt pierwszego przejścia po podaniu doustnym, 4-OHA musiał być podawany pozajelitowo, np. jako zastrzyk domięśniowy. Chociaż ten schemat był klinicznie skuteczny, miejscowe działania niepożądane były problemem ograniczającym dawkę.

Kliniczne studium wykonalności przezskórnego podawania 4-OHA wykazało, że znaczne ilości 4-OHA są wchłaniane przez skórę. Podawany domięśniowo i przezskórnie (dwa razy dziennie) 4-OHA osiągnął porównywalne te same poziomy w osoczu od dnia 3.