CR1447 i Endocrine Responsive-HER2neg og TN-ARpos brystkræft

Brystkræft er den hyppigst diagnosticerede cancer og en heterogen sygdom og tumorkategorisering baseret på molekylære karakteristika ud over de aktuelt anvendte markører såsom østrogenreceptoren (ER), progesteronreceptoren (PR) og HER2, gør tumorkategorisering og -behandling til en krævende opgave .

Behandling og forebyggelse af tilbagefald af brystkræft er hovedsageligt baseret på I) operation af primære tumorer, II) strålebehandling, III) kemoterapi, IV) endokrin terapi og V) specifikke indgreb. Selvom der har været fremskridt inden for brystkræftbehandling, hvor tre ud af fire kvinder med brystkræft nu er helbredt, vil en ud af fire patienter få tilbagefald eller få metastatisk sygdom på tidspunktet for den første diagnose og dermed være uhelbredelig og dø af deres sygdom.

Den endokrine responsive brystkræft er defineret ved den immunhistokemiske påvisning af ER (østrogenreceptor) og/eller PR (progesteronreceptor) på mindst 1 % af tumorcellerne på vævsprøven i varierende grad og giver mulighed for behandling vha. endokrine strategier hos omkring 80 % af patienterne. Endokrin-responsive brystkræftformer kan også udtrykke HER2. Den tredobbelte negative brystkræft (TNBC) er defineret ved manglen på ekspression af ER, PR og HER2. Analysen er lavet på den patologiske tumorvævsprøve. Mens tærsklen for ER og PR er mindre end 1 % af tumorceller, der udtrykker begge receptorer, er HER2-negativitet defineret som immunhistokemiske scores på 0/1+ eller tumorer med scores på 0/1+ eller 2+, der mangler HER2-genamplifikation efter in situ hybridisering. Cirka 15 % af alle brystkræfttilfælde viser sig at være triple-negative. Men på grund af disse tumorers biologisk mere aggressive adfærd er patientgruppen, der lider af denne type sygdom, overrepræsenteret inden for de første fem år efter den første diagnose.

For nylig har androgen receptor (AR) målrettede terapier fået ny interesse på grund af det faktum, at AR er den mest udbredte kønshormonreceptor i brystkræft (ca. 70 % af alle brysttumorer) og vigtigst af alt i omkring 20 % (interval 10 % til 50 % afhængigt af den respektive reference) af triple-negative brysttumorer. Tærsklen for ARpos brystkræft er, at >0% af tumorceller udtrykker AR. Derudover blev der fundet en signifikant sammenhæng mellem AR-ekspression og længere samlet overlevelse af brystkræftpatienter. Androgener kan inducere proliferative ændringer i brystkræftcellelinjer, og testosteron virker som en tumorpromotor i flere dyremodeller af brystkræft.

Endokrin responsiv brystkræft Anti-østrogenterapi omfatter ovariektomi for at fjerne den primære kilde til kvindeligt kønshormon hos præmenopausale kvinder og anvendelse af luteiniserende hormonfrigørende hormon (LHRH) agonister for at mindske frigivelsen af ​​LH og forhindre gonadal østrogensyntese. Disse terapier inducerer en postmenopausal status. Den foretrukne hormonbehandling for præmenopausale kvinder med ER-positive metastaserende brysttumorer er brugen af ​​ER-antagonister såsom tamoxifen. Tamoxifen og aromatasehæmmere, der forhindrer den endelige omdannelse af androgener til østrogener, er de vigtigste endokrine behandlingsmuligheder for postmenopausale kvinder med metastatisk brystkræft. De vedvarende østrogenniveauer hos postmenopausale kvinder skyldes hovedsageligt aromataseaktivitet i ekstragonadale kilder såsom brystvæv, skeletmuskulatur og fedtvæv. Således hæmmer både ER-blokade af tamoxifen og hæmning af østrogensyntese vækstsignalet for brystkræftceller, der udtrykker ER.

Aromatase, nøgleenzymet for østrogenproduktion hos kvinder, udtrykkes i og omkring brysttumorer, i æggestokke og i skeletmuskulatur og fedtvæv hos postmenopausale kvinder. Adskillige aromatasehæmmere (AI) er blevet udviklet. Den første generation af aromatasehæmmere omfatter testolacton og aminogluthetimid, der blev erstattet af de mere potente anden generations hæmmere fadrazol og formestan (4-hydroxy-4-androstenedion, 4-OHA), og senere af de endnu mere potente tredje generations hæmmere exemestan, letrozol og anastrozol. 4OHA og exemestan er steroid AI og blokerer irreversibelt aromatase, mens non-steroid AI letrozol og anastrozol er reversible inhibitorer. Det er vigtigt, at der ikke synes at eksistere nogen krydsresistens mellem de to aromatasehæmmerklasser, og 4-OHA eller exemestan kan stadig vise effekt efter tilbagefald efter behandling med letrozol/anastrozol.

Sammenfattende er der en stor efterspørgsel efter nye og forbedrede terapeutiske strategier, især for at overvinde resistens over for kemoterapi eller aktuelt tilgængelig endokrin terapi hos postmenopausale kvinder.

Mens patienter med ER- og/eller PR-positive tumorer kan behandles med endokrine terapier og patienter med HER2pos-sygdom med behandlinger rettet mod HER2 såsom trastuzumab, lapatinib og trastuzumab/pertuzumab kombinationsterapi, findes der ingen endokrin eller målrettet anti-HER2-rettet behandling for patienter, der lider af tredobbelt negativ sygdom.

For disse patienter er kun kemoterapi en terapeutisk mulighed. Desværre har disse tumorer tendens til at være aggressive og hurtigt voksende med en høj tilbagefaldsrate selv efter intensiv adjuverende kemoterapi. På grund af fraværet af østrogenreceptorer må endokrin terapi baseret på anti-østrogeninterventionsstrategier mislykkes.

Der er i øjeblikket ingen egnede behandlingsmuligheder for patienter med metastaserende triple-negative brysttumorer, hvis sygdom ikke har reageret på kemoterapi. Der er således stor efterspørgsel efter nye og forbedrede terapeutiske strategier i denne patientgruppe og hos alle patienter med erhvervet resistens mod brystkræft.

Testosteron blev allerede brugt i vid udstrækning mellem 1930'erne og 1960'erne til behandling af brystkræft, med anekdotiske tumorresponser (især knoglemetastaser) set hos op til 20 % af de behandlede kvinder. Bivirkninger såsom hirsutisme og aggressiv adfærd som tegn på virilisering hos behandlede kvinder og beviser på, at testosteron let kan omdannes til østrogener i kroppen, førte til ophør med brugen.

CR1447 (4-hydroxytestosteron [4-OHT]) er et steroidt lille molekyle, som har to distinkte egenskaber, der fungerer som en steroid aromatasehæmmer (AI) og binder til AR med høj affinitet (IC50 4,4 nM). In vitro undersøgelser indikerer, at humane brystkræftcellelinjer hæmmes af CR1447 i deres vækst, hvis de udtrykker androgenreceptoren, mens knock-out af AR ophæver denne effekt. En betydelig del af 4-OHT omdannes til 4-OHA (4-hydroxyandrostenedion, formestan). In vivo danner 4-OHT og 4-OHA et redoxsystem. 4-OHA er den 17-beta-oxiderede isoform af CR1447. 4-OHA var tidligere blevet godkendt som en aromatasehæmmer til behandling af BC via intramuskulær (i.m.) injektion (Formestane, Lentaron®) injektion, men blev afbrudt af Novartis på grund af udviklingen af ​​orale aromatasehæmmere. I modsætning til testosteron omdannes begge forbindelser, 4-OHA og 4-OHT, ikke til østrogener in vivo. På grund af en høj first pass-effekt efter oral dosering, skulle 4-OHA administreres parenteralt, f.eks. som en intramuskulær injektion. Selvom dette regime var klinisk effektivt, var lokale bivirkninger et dosisbegrænsende problem.

En klinisk gennemførlighedsundersøgelse af transdermalt påført 4-OHA viste, at betydelige mængder af 4-OHA absorberes af huden. Intramuskulært og transdermalt (to gange dagligt) påført 4-OHA opnåede sammenlignelige plasmaniveauer fra dag 3 og frem.