CR1447 en cáncer de mama con respuesta endocrina-HER2neg y TN-ARpos

El cáncer de mama es el cáncer que se diagnostica con mayor frecuencia y una categorización heterogénea de enfermedades y tumores basada en características moleculares más allá de los marcadores utilizados actualmente, como el receptor de estrógeno (ER), el receptor de progesterona (PR) y HER2, hace que la categorización y el tratamiento de los tumores sea una tarea exigente .

El tratamiento y prevención de las recaídas del cáncer de mama se basa principalmente en I) cirugía de tumores primarios, II) radioterapia, III) quimioterapia, IV) terapia endocrina y V) intervenciones específicas. Aunque ha habido avances en la terapia del cáncer de mama con tres de cada cuatro mujeres con cáncer de mama que ahora se curan, una de cada cuatro pacientes recaerá o presentará enfermedad metastásica en el momento del primer diagnóstico y, por lo tanto, será incurable y morirá de su enfermedad.

El cáncer de mama con respuesta endocrina se define por la detección inmunohistoquímica del ER (receptor de estrógeno) y/o del PR (receptor de progesterona) en al menos el 1% de las células tumorales en la muestra de tejido en un grado variable y ofrece la posibilidad de tratamiento utilizando estrategias endocrinas en alrededor del 80% de los pacientes. Los cánceres de mama con respuesta endocrina también pueden expresar HER2. El cáncer de mama triple negativo (TNBC) se define por la falta de expresión de ER, PR y HER2. El análisis se realiza sobre la muestra de tejido tumoral patológico. Mientras que para ER y PR, el umbral es inferior al 1% de las células tumorales que expresan ambos receptores, la negatividad de HER2 se define como puntuaciones inmunohistoquímicas de 0/1+ o tumores con puntuaciones de 0/1+ o 2+ que carecen de amplificación del gen HER2 después de la hibridación in situ. Se encuentra que aproximadamente el 15% de todos los cánceres de mama son triple negativos. Sin embargo, debido al comportamiento biológicamente más agresivo de estos tumores, el grupo de pacientes que padece este tipo de enfermedad está sobrerrepresentado dentro de los primeros cinco años después del diagnóstico inicial.

Recientemente, las terapias dirigidas al receptor de andrógenos (AR) ganaron nuevo interés debido al hecho de que el AR es el receptor de hormonas sexuales expresado más abundantemente en el cáncer de mama (aprox. 70% de todos los tumores de mama) y, lo que es más importante, en alrededor del 20% (rango de 10% a 50% dependiendo de la referencia respectiva) de tumores de mama triple negativos. El umbral para el cáncer de mama ARpos es que >0% de las células tumorales expresan el AR. Además, se encontró una asociación significativa entre la expresión de AR y una mayor supervivencia general de los pacientes con cáncer de mama. Los andrógenos pueden inducir cambios proliferativos en líneas celulares de cáncer de mama, y ​​la testosterona actúa como promotor de tumores en varios modelos animales de cáncer de mama.

Cáncer de mama con respuesta endocrina La terapia antiestrógeno incluye la ovariectomía, para eliminar la fuente principal de la hormona sexual femenina en mujeres premenopáusicas, y la aplicación de agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), para disminuir la liberación de LH y prevenir la síntesis de estrógeno gonadal. Estas terapias inducen un estado posmenopáusico. El tratamiento hormonal de elección para mujeres premenopáusicas con tumores de mama metastásicos ER positivos es el uso de antagonistas de ER como el tamoxifeno. El tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa, que impiden la conversión final de los andrógenos en estrógenos, son las principales opciones de tratamiento endocrino para las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico. Los niveles persistentes de estrógeno en mujeres posmenopáusicas se deben principalmente a la actividad de la aromatasa en fuentes extragonadales como el tejido mamario, el músculo esquelético y el tejido adiposo. Por lo tanto, tanto el bloqueo de ER por el tamoxifeno como la inhibición de la síntesis de estrógenos inhiben la señal de crecimiento de las células de cáncer de mama que expresan ER.

La aromatasa, la enzima clave de la producción de estrógeno en las mujeres, se expresa en y alrededor de los tumores de mama, en los ovarios y en el músculo esquelético y el tejido adiposo en las mujeres posmenopáusicas. Se han desarrollado varios inhibidores de la aromatasa (IA). Los inhibidores de la aromatasa de primera generación incluyen testolactona y aminogluthetimida que fueron reemplazados por los inhibidores de segunda generación más potentes fadrazol y formestano (4-hidroxi-4-androstenediona, 4-OHA), y más tarde por los inhibidores de tercera generación aún más potentes exemestano, letrozol y anastrozol. 4OHA y exemestano son IA esteroideos y bloquean irreversiblemente la aromatasa, mientras que los IA no esteroideos letrozol y anastrozol son inhibidores reversibles. Es importante destacar que no parece existir resistencia cruzada entre las dos clases de inhibidores de la aromatasa, y el 4-OHA o el exemestano aún pueden mostrar eficacia después de una recaída en el tratamiento con letrozol/anastrozol.

En resumen, existe una gran demanda de estrategias terapéuticas nuevas y mejoradas, especialmente para superar la resistencia a la quimioterapia oa la terapia endocrina actualmente disponible en mujeres posmenopáusicas.

Si bien los pacientes con tumores ER y/o PR positivos pueden tratarse con terapias endocrinas y los pacientes con enfermedad HER2pos con tratamientos dirigidos contra HER2, como trastuzumab, lapatinib y terapia combinada de trastuzumab/pertuzumab, no existe una terapia endocrina o dirigida anti-HER2 dirigida para pacientes con enfermedad triple negativa.

Para estos pacientes, solo la quimioterapia es una opción terapéutica. Desafortunadamente, estos tumores tienden a ser agresivos y de rápido crecimiento con una alta tasa de recaída incluso después de una quimioterapia adyuvante intensiva. Debido a la ausencia de receptores estrogénicos, la terapia endocrina basada en estrategias de intervención antiestrogénica debe fallar.

Actualmente no existen opciones de tratamiento adecuadas para pacientes con tumores de mama metastásicos triple negativos cuya enfermedad no ha respondido a la quimioterapia. Por lo tanto, existe una gran demanda de estrategias terapéuticas novedosas y mejoradas en este grupo de pacientes y en todos los pacientes con resistencia adquirida para combatir el cáncer de mama.

La testosterona ya se usaba ampliamente entre las décadas de 1930 y 1960 para el tratamiento del cáncer de mama, con respuestas tumorales anecdóticas (especialmente metástasis óseas) observadas en hasta el 20 % de las mujeres tratadas. Los efectos secundarios como el hirsutismo y el comportamiento agresivo como signos de virilización en las mujeres tratadas y la evidencia de que la testosterona puede convertirse fácilmente en estrógenos en el cuerpo llevaron a la interrupción de su uso.

CR1447 (4-hidroxitestosterona [4-OHT]) es una pequeña molécula esteroidea que tiene dos propiedades distintas: actúa como un inhibidor de la aromatasa esteroidea (AI) y se une al AR con alta afinidad (IC50 4,4 nM). Los estudios in vitro indican que las líneas celulares de cáncer de mama humano son inhibidas por CR1447 en su crecimiento si expresan el receptor de andrógenos, mientras que la eliminación del AR anula este efecto. Una proporción significativa de 4-OHT se convierte en 4-OHA (4-hidroxiandrostenediona, formestano). La 4-OHT y la 4-OHA in vivo forman un sistema redox. 4-OHA es la isoforma 17-beta-oxidada de CR1447. El 4-OHA había sido aprobado previamente como un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de la BC mediante inyección intramuscular (i.m.) (Formestane, Lentaron®), pero Novartis lo suspendió debido al desarrollo de inhibidores orales de la aromatasa. A diferencia de la testosterona, ambos compuestos, 4-OHA y 4-OHT, no se convierten en estrógenos in vivo. Debido a un alto efecto de primer paso después de la dosificación oral, la 4-OHA tuvo que administrarse por vía parenteral, p. como inyección intramuscular. Si bien este régimen fue clínicamente efectivo, los efectos secundarios locales fueron un problema limitante de la dosis.

Un estudio de viabilidad clínica de la aplicación transdérmica de 4-OHA mostró que la piel absorbe cantidades significativas de 4-OHA. La 4-OHA aplicada por vía intramuscular y transdérmica (dos veces al día) logró niveles plasmáticos comparables a partir del día 3 en adelante.