CR1447 i Endocrine Responsive-HER2neg og TN-ARpos brystkreft

Brystkreft er den hyppigst diagnostiserte kreften og en heterogen sykdom og tumorkategorisering basert på molekylære egenskaper utover de nåværende markørene som østrogenreseptor (ER), progesteronreseptor (PR) og HER2, gjør tumorkategorisering og -behandling til en krevende oppgave .

Behandling og forebygging av tilbakefall av brystkreft er hovedsakelig basert på I) kirurgi av primærtumorer, II) strålebehandling, III) kjemoterapi, IV) endokrin terapi og V) spesifikke intervensjoner. Selv om det har vært fremskritt innen brystkreftbehandling med at tre av fire kvinner med brystkreft nå blir helbredet, vil én av fire pasienter få tilbakefall eller få metastatisk sykdom ved første diagnose og dermed være uhelbredelig og dø av sykdommen.

Den endokrine responsive brystkreften er definert ved immunhistokjemisk påvisning av ER (østrogenreseptor) og/eller PR (progesteronreseptor) på minst 1 % av tumorcellene på vevsprøven i varierende grad og gir mulighet for behandling vha. endokrine strategier hos omtrent 80 % av pasientene. Endokrint responsive brystkreft kan også uttrykke HER2. Trippelnegativ brystkreft (TNBC) er definert av mangel på uttrykk for ER, PR og HER2. Analysen er gjort på den patologiske tumorvevsprøven. Mens for ER og PR er terskelen mindre enn 1 % av tumorceller som uttrykker begge reseptorene, er HER2-negativitet definert som immunhistokjemiske skårer på 0/1+ eller svulster med skårer på 0/1+ eller 2+ som mangler HER2-genamplifikasjon etter in situ hybridisering. Omtrent 15 % av alle brystkrefttilfeller viser seg å være trippelnegative. Men på grunn av den biologisk mer aggressive oppførselen til disse svulstene, er pasientgruppen som lider av denne typen sykdom overrepresentert i løpet av de første fem årene etter første diagnose.

Nylig har androgenreseptor (AR) målrettede terapier fått ny interesse på grunn av det faktum at AR er den mest uttrykte kjønnshormonreseptoren i brystkreft (ca. 70 % av alle brystsvulster) og, viktigere, i omtrent 20 % (intervall 10 % til 50 % avhengig av den respektive referansen) av trippelnegative brystsvulster. Terskelen for ARpos brystkreft er at >0 % av tumorcellene uttrykker AR. I tillegg ble det funnet en signifikant sammenheng mellom AR-uttrykk og lengre total overlevelse av brystkreftpasienter. Androgener kan indusere proliferative endringer i brystkreftcellelinjer, og testosteron fungerer som en tumorpromoter i flere dyremodeller av brystkreft.

Endokrint responsiv brystkreft Antiøstrogenterapi inkluderer ovariektomi, for å fjerne den primære kilden til kvinnelig kjønnshormon hos premenopausale kvinner, og bruk av luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonister, for å redusere frigjøringen av LH og forhindre gonadal østrogensyntese. Disse terapiene induserer en postmenopausal status. Den foretrukne hormonbehandlingen for premenopausale kvinner med ER-positive metastatiske brystsvulster er bruk av ER-antagonister som tamoxifen. Tamoxifen og aromatasehemmere, som forhindrer den endelige omdannelsen av androgener til østrogener, er de viktigste endokrine behandlingsalternativene for postmenopausale kvinner med metastatisk brystkreft. De vedvarende østrogennivåene hos postmenopausale kvinner skyldes hovedsakelig aromataseaktivitet i ekstragonadale kilder som brystvev, skjelettmuskulatur og fettvev. Således hemmer både ER-blokkering av tamoxifen og hemming av østrogensyntese vekstsignalet for brystkreftceller som uttrykker ER.

Aromatase, nøkkelenzymet for østrogenproduksjon hos kvinner, kommer til uttrykk i og rundt brystsvulster, i eggstokkene og i skjelettmuskulatur og fettvev hos postmenopausale kvinner. Flere aromatasehemmere (AI) er utviklet. Den første generasjons aromatasehemmere inkluderer testolakton og aminogluthetimid som ble erstattet av de mer potente andre generasjons hemmere fadrazol og formestan (4-hydroksy-4-androstenedion, 4-OHA), og senere av de enda mer potente tredje generasjons hemmere exemestan, letrozol og anastrozol. 4OHA og exemestan er steroid AI og blokkerer irreversibelt aromatase mens ikke-steroid AI letrozol og anastrozol er reversible hemmere. Viktigere, det ser ikke ut til å eksistere noen kryssresistens mellom de to aromatasehemmerklassene, og 4-OHA eller exemestan kan fortsatt vise effekt etter tilbakefall ved behandling med letrozol/anastrozol.

Oppsummert er det stor etterspørsel etter nye og forbedrede terapeutiske strategier, spesielt for å overvinne motstand mot kjemoterapi eller nåværende tilgjengelig endokrin terapi hos postmenopausale kvinner.

Mens pasienter med ER- og/eller PR-positive svulster kan behandles med endokrine terapier og pasienter med HER2pos-sykdom med behandlinger rettet mot HER2 som trastuzumab, lapatinib og trastuzumab/pertuzumab kombinasjonsterapi, finnes det ingen endokrin eller målrettet anti-HER2-rettet behandling for pasienter som lider av trippel negativ sykdom.

For disse pasientene er kun kjemoterapi et terapeutisk alternativ. Dessverre har disse svulstene en tendens til å være aggressive og raskt voksende med høy tilbakefallsrate selv etter intensiv adjuvant kjemoterapi. På grunn av fraværet av østrogenreseptorer, må endokrin terapi basert på anti-østrogen intervensjonsstrategier mislykkes.

Det er for tiden ingen egnede behandlingsalternativer for pasienter med metastaserende trippel-negative brystsvulster hvis sykdom ikke har respondert på kjemoterapi. Det er derfor stor etterspørsel etter nye og forbedrede terapeutiske strategier i denne pasientgruppen og hos alle pasienter med ervervet resistens mot brystkreft.

Testosteron ble allerede brukt mye mellom 1930- og 1960-tallet for behandling av brystkreft, med anekdotiske tumorresponser (spesielt benmetastaser) sett hos opptil 20 % av behandlede kvinner. Bivirkninger som hirsutisme og aggressiv oppførsel som tegn på virilisering hos behandlede kvinner og bevis på at testosteron lett kan omdannes til østrogener i kroppen førte til at bruken ble avsluttet.

CR1447 (4-hydroksytestosteron [4-OHT]) er et steroidt lite molekyl som har to distinkte egenskaper, som fungerer som en steroid aromatasehemmer (AI) og binder seg til AR med høy affinitet (IC50 4,4 nM). In vitro-studier indikerer at humane brystkreftcellelinjer hemmes av CR1447 i veksten hvis de uttrykker androgenreseptoren, mens knock-out av AR opphever denne effekten. En betydelig andel av 4-OHT omdannes til 4-OHA (4-hydroksyandrostenedion, formestan). In vivo danner 4-OHT og 4-OHA et redokssystem. 4-OHA er den 17-beta-oksiderte isoformen av CR1447. 4-OHA hadde tidligere blitt godkjent som en aromatasehemmer for behandling av BC via intramuskulær (i.m.) injeksjon (Formestane, Lentaron®) injeksjon, men ble avbrutt av Novartis på grunn av utviklingen av orale aromatasehemmere. I motsetning til testosteron, omdannes ikke begge forbindelsene, 4-OHA og 4-OHT, til østrogener in vivo. På grunn av høy førstegangseffekt etter oral dosering, måtte 4-OHA administreres parenteralt, f.eks. som en intramuskulær injeksjon. Mens dette regimet var klinisk effektivt, var lokale bivirkninger et dosebegrensende problem.

En klinisk gjennomførbarhetsstudie av transdermalt påført 4-OHA viste at betydelige mengder 4-OHA absorberes av huden. Intramuskulært og transdermalt (to ganger daglig) påført 4-OHA oppnådde sammenlignbare plasmanivåer fra dag 3.