CR1447 in endocriene responsieve HER2neg en TN-ARpos borstkanker

Borstkanker is de meest frequent gediagnosticeerde kanker en een heterogene ziekte en tumorcategorisering op basis van moleculaire kenmerken buiten de momenteel gebruikte markers zoals de oestrogeenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR) en HER2, maakt tumorcategorisering en behandeling een veeleisende taak .

De behandeling en preventie van recidieven van borstkanker is voornamelijk gebaseerd op I) chirurgie van primaire tumoren, II) radiotherapie, III) chemotherapie, IV) endocriene therapie en V) specifieke interventies. Hoewel er vooruitgang is geboekt in de behandeling van borstkanker, waarbij drie op de vier vrouwen met borstkanker nu worden genezen, zal een op de vier patiënten terugvallen of zich presenteren met uitgezaaide ziekte op het moment van de eerste diagnose en daarom ongeneeslijk zijn en sterven aan hun ziekte.

De endocriene responsieve borstkanker wordt gedefinieerd door de immunohistochemische detectie van de ER (oestrogeenreceptor) en/of de PR (progesteronreceptor) op ten minste 1% van de tumorcellen op het weefselmonster in variabele mate en biedt de mogelijkheid van behandeling met endocriene strategieën bij ongeveer 80% van de patiënten. Endocriene responsieve borstkankers kunnen ook HER2 tot expressie brengen. De triple negatieve borstkanker (TNBC) wordt gedefinieerd door het ontbreken van expressie van ER, PR en HER2. De analyse wordt uitgevoerd op het pathologische tumorweefselmonster. Terwijl voor ER en PR de drempel lager is dan 1% van de tumorcellen die beide receptoren tot expressie brengen, wordt HER2-negativiteit gedefinieerd als immunohistochemische scores van 0/1+ of tumoren met scores van 0/1+ of 2+ die HER2-genamplificatie missen na in situ hybridisatie. Ongeveer 15% van alle borstkankers blijkt triple-negatief te zijn. Door het biologisch agressievere gedrag van deze tumoren is de patiëntengroep die aan dit type ziekte lijdt echter binnen de eerste vijf jaar na de eerste diagnose oververtegenwoordigd.

Onlangs kregen op androgeenreceptor (AR) gerichte therapieën nieuwe belangstelling vanwege het feit dat de AR de meest overvloedig tot expressie gebrachte geslachtshormoonreceptor is bij borstkanker (ong. 70% van alle borsttumoren) en, belangrijker nog, bij ongeveer 20% (bereik 10% tot 50% afhankelijk van de respectieve referentie) van triple-negatieve borsttumoren. De drempel voor ARpos-borstkanker is dat >0% van de tumorcellen de AR tot expressie brengt. Bovendien werd een significant verband gevonden tussen AR-expressie en een langere algehele overleving van borstkankerpatiënten. Androgenen kunnen proliferatieve veranderingen in borstkankercellijnen veroorzaken, en testosteron werkt als een tumorpromotor in verschillende diermodellen van borstkanker.

Endocriene responsieve borstkanker Anti-oestrogeentherapie omvat ovariëctomie, om de primaire bron van vrouwelijk geslachtshormoon bij premenopauzale vrouwen te verwijderen, en de toepassing van luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH)-agonisten, om de afgifte van LH te verminderen en gonadale oestrogeensynthese te voorkomen. Deze therapieën veroorzaken een postmenopauzale status. De voorkeursbehandeling voor premenopauzale vrouwen met ER-positieve gemetastaseerde borsttumoren is het gebruik van ER-antagonisten zoals tamoxifen. Tamoxifen en aromataseremmers, die de uiteindelijke omzetting van androgenen in oestrogenen voorkomen, zijn de belangrijkste endocriene behandelingsopties voor postmenopauzale vrouwen met uitgezaaide borstkanker. De aanhoudende oestrogeenspiegels bij postmenopauzale vrouwen zijn voornamelijk te wijten aan aromatase-activiteit in extragonadale bronnen zoals borstweefsel, skeletspieren en vetweefsel. Dus zowel ER-blokkade door tamoxifen als remming van oestrogeensynthese remmen het groeisignaal voor borstkankercellen die ER tot expressie brengen.

Aromatase, het sleutelenzym van de oestrogeenproductie bij vrouwen, komt tot expressie in en rond borsttumoren, in de eierstokken en in skeletspieren en vetweefsel bij postmenopauzale vrouwen. Er zijn verschillende aromataseremmers (AI) ontwikkeld. De aromataseremmers van de eerste generatie omvatten testolacton en aminogluthetimide die werden vervangen door de krachtigere remmers van de tweede generatie fadrazol en formestaan ​​(4-hydroxy-4-androsteendion, 4-OHA), en later door de nog krachtigere remmers van de derde generatie exemestaan, letrozol en anastrozol. 4OHA en exemestaan ​​zijn steroïde AI en blokkeren onomkeerbaar aromatase, terwijl de niet-steroïde AI letrozol en anastrozol reversibele remmers zijn. Belangrijk is dat er geen kruisresistentie lijkt te bestaan ​​tussen de twee aromataseremmerklassen, en 4-OHA of exemestaan ​​kan nog steeds werkzaam zijn na terugval na behandeling met letrozol/anastrozol.

Samenvattend is er een grote vraag naar nieuwe en verbeterde therapeutische strategieën, vooral om weerstand tegen chemotherapie of de momenteel beschikbare endocriene therapie bij postmenopauzale vrouwen te overwinnen.

Hoewel patiënten met ER- en/of PR-positieve tumoren kunnen worden behandeld met endocriene therapieën en patiënten met de ziekte van HER2pos met behandelingen gericht tegen HER2, zoals trastuzumab, lapatinib en trastuzumab/pertuzumab-combinatietherapie, bestaat er geen endocriene of gerichte anti-HER2-gerichte therapie voor patiënten die lijden aan een triple-negatieve ziekte.

Voor deze patiënten is alleen chemotherapie een therapeutische optie. Helaas hebben deze tumoren de neiging agressief te zijn en snel te groeien met een hoog terugvalpercentage, zelfs na intensieve adjuvante chemotherapie. Vanwege de afwezigheid van oestrogeenreceptoren moet endocriene therapie op basis van anti-oestrogeeninterventiestrategieën mislukken.

Er zijn momenteel geen geschikte behandelingsopties voor patiënten met uitgezaaide triple-negatieve borsttumoren bij wie de ziekte niet heeft gereageerd op chemotherapie. Er is dus een grote vraag naar nieuwe en verbeterde therapeutische strategieën in deze patiëntengroep en bij alle patiënten met verworven resistentie om borstkanker te bestrijden.

Testosteron werd al op grote schaal gebruikt tussen de jaren 1930 en 1960 voor de behandeling van borstkanker, met anekdotische tumorreacties (vooral botmetastasen) waargenomen bij tot 20% van de behandelde vrouwen. Bijwerkingen zoals hirsutisme en agressief gedrag als tekenen van virilisatie bij behandelde vrouwen en het bewijs dat testosteron gemakkelijk in het lichaam kan worden omgezet in oestrogenen, leidden tot stopzetting van het gebruik ervan.

CR1447 (4-hydroxytestosteron [4-OHT]) is een steroïde klein molecuul met twee verschillende eigenschappen: het werkt als een steroïdale aromataseremmer (AI) en bindt zich met hoge affiniteit aan de AR (IC50 4,4 nM). In-vitro-onderzoeken geven aan dat menselijke borstkankercellijnen in hun groei worden geremd door CR1447 als ze de androgeenreceptor tot expressie brengen, terwijl knock-out van de AR dit effect tenietdoet. Een aanzienlijk deel van 4-OHT wordt omgezet in 4-OHA (4-hydroxyandrosteendion, formestaan). In vivo vormen 4-OHT en 4-OHA een redoxsysteem. 4-OHA is de 17-bèta-geoxideerde isovorm van CR1447. 4-OHA was eerder goedgekeurd als een aromataseremmer voor de behandeling van BC via intramusculaire (i.m.) injectie (Formestane, Lentaron®) injectie, maar werd stopgezet door Novartis vanwege de ontwikkeling van orale aromataseremmers. In tegenstelling tot testosteron worden beide verbindingen, 4-OHA en 4-OHT, in vivo niet omgezet in oestrogenen. Vanwege een hoog first-pass effect na orale dosering, moest 4-OHA parenteraal worden toegediend, b.v. als een intramusculaire injectie. Hoewel dit regime klinisch effectief was, waren lokale bijwerkingen een dosisbeperkend probleem.

Een klinische haalbaarheidsstudie van transdermaal aangebrachte 4-OHA toonde aan dat aanzienlijke hoeveelheden 4-OHA door de huid worden opgenomen. Intramusculair en transdermaal (tweemaal daags) aangebrachte 4-OHA bereikte vanaf dag 3 vergelijkbaar dezelfde plasmaspiegels.