CR1447 i Endocrine Responsive-HER2neg och TN-ARpos bröstcancer

Bröstcancer är den vanligaste diagnostiserade cancern och en heterogen sjukdom och tumörkategorisering baserad på molekylära egenskaper utöver de markörer som för närvarande används som östrogenreceptorn (ER), progesteronreceptorn (PR) och HER2, gör tumörkategorisering och behandling till en krävande uppgift .

Behandling och förebyggande av återfall av bröstcancer baseras huvudsakligen på I) operation av primärtumörer, II) strålbehandling, III) kemoterapi, IV) endokrin terapi och V) specifika ingrepp. Även om det har gjorts framsteg inom bröstcancerterapi med tre av fyra kvinnor med bröstcancer som nu botas, kommer en av fyra patienter att återfalla eller få metastaserande sjukdom vid tidpunkten för den första diagnosen och därmed vara obotliga och dö av sin sjukdom.

Den endokrint känsliga bröstcancern definieras av immunhistokemisk detektering av ER (östrogenreceptorn) och/eller PR (progesteronreceptorn) på minst 1 % av tumörcellerna på vävnadsprovet i varierande grad och erbjuder möjlighet till behandling med hjälp av endokrina strategier hos cirka 80 % av patienterna. Endokrint känsliga bröstcancer kan också uttrycka HER2. Den trippelnegativa bröstcancern (TNBC) definieras av bristen på uttryck av ER, PR och HER2. Analysen görs på det patologiska tumörvävnadsprovet. Medan tröskeln för ER och PR är mindre än 1 % av tumörceller som uttrycker båda receptorerna, definieras HER2-negativitet som immunhistokemiska poäng på 0/1+ eller tumörer med poäng på 0/1+ eller 2+ som saknar HER2-genamplifiering efter in situ hybridisering. Ungefär 15 % av all bröstcancer visar sig vara trippelnegativ. Men på grund av det biologiskt mer aggressiva beteendet hos dessa tumörer är patientgruppen som lider av denna typ av sjukdom överrepresenterad inom de första fem åren efter den första diagnosen.

Nyligen har androgenreceptorinriktade terapier fått nytt intresse på grund av det faktum att AR är den mest rikligt uttryckta könshormonreceptorn i bröstcancer (ca. 70 % av alla brösttumörer) och, viktigare, i cirka 20 % (intervall 10 % till 50 % beroende på respektive referens) av trippelnegativa brösttumörer. Tröskeln för ARpos bröstcancer är att >0% av tumörcellerna uttrycker AR. Dessutom fann man ett signifikant samband mellan AR-uttryck och längre total överlevnad av bröstcancerpatienter. Androgener kan inducera proliferativa förändringar i bröstcancercellinjer, och testosteron fungerar som en tumörpromotor i flera djurmodeller av bröstcancer.

Endokrint känslig bröstcancer Antiöstrogenterapi inkluderar ovariektomi, för att avlägsna den primära källan till kvinnligt könshormon hos premenopausala kvinnor, och applicering av luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonister för att minska frisättningen av LH och förhindra gonadal östrogensyntes. Dessa terapier inducerar en postmenopausal status. Den hormonella behandlingen som föredras för premenopausala kvinnor med ER-positiva metastaserande brösttumörer är användningen av ER-antagonister som tamoxifen. Tamoxifen och aromatashämmare, som förhindrar den slutliga omvandlingen av androgener till östrogener, är de viktigaste endokrina behandlingsalternativen för postmenopausala kvinnor med metastaserad bröstcancer. De bestående östrogennivåerna hos postmenopausala kvinnor beror främst på aromatasaktivitet i extragonadala källor såsom bröstvävnad, skelettmuskulatur och fettvävnad. Sålunda hämmar både ER-blockad av tamoxifen och hämning av östrogensyntes tillväxtsignalen för bröstcancerceller som uttrycker ER.

Aromatas, nyckelenzymet för östrogenproduktion hos kvinnor, uttrycks i och runt brösttumörer, i äggstockar och i skelettmuskler och fettvävnad hos postmenopausala kvinnor. Flera aromatashämmare (AI) har utvecklats. Den första generationens aromatashämmare inkluderar testolakton och aminoglutetimid som ersattes av de mer potenta andra generationens hämmare fadrazol och formestan (4-hydroxi-4-androstenedion, 4-OHA), och senare av de ännu mer potenta tredje generationens hämmare exemestan, letrozol och anastrozol. 4OHA och exemestan är steroid AI och blockerar irreversibelt aromatas medan icke-steroid AI letrozol och anastrozol är reversibla hämmare. Viktigt är att det inte verkar finnas någon korsresistens mellan de två aromatashämmarklasserna, och 4-OHA eller exemestan kan fortfarande visa effekt efter återfall vid behandling med letrozol/anastrozol.

Sammanfattningsvis finns det ett stort behov av nya och förbättrade terapeutiska strategier, speciellt för att övervinna resistens mot kemoterapi eller för närvarande tillgänglig endokrin terapi hos postmenopausala kvinnor.

Medan patienter med ER- och/eller PR-positiva tumörer kan behandlas med endokrina terapier och patienter med HER2pos-sjukdom med behandlingar riktade mot HER2 såsom trastuzumab, lapatinib och trastuzumab/pertuzumab kombinationsterapi, finns ingen endokrin eller riktad anti-HER2-riktad terapi för patienter som lider av trippelnegativ sjukdom.

För dessa patienter är endast kemoterapi ett terapeutiskt alternativ. Tyvärr tenderar dessa tumörer att vara aggressiva och snabbt växande med en hög återfallsfrekvens även efter intensiv adjuvant kemoterapi. På grund av frånvaron av östrogenreceptorer måste endokrin terapi baserad på antiöstrogeninterventionsstrategier misslyckas.

Det finns för närvarande inga lämpliga behandlingsalternativ för patienter med metastaserande trippelnegativa brösttumörer vars sjukdom har misslyckats med att svara på kemoterapi. Det finns således en stor efterfrågan på nya och förbättrade terapeutiska strategier hos denna patientgrupp och hos alla patienter med förvärvad resistens mot bröstcancer.

Testosteron användes redan i stor utsträckning mellan 1930- och 1960-talen för behandling av bröstcancer, med anekdotiska tumörresponser (särskilt benmetastaser) hos upp till 20 % av de behandlade kvinnorna. Biverkningar som hirsutism och aggressivt beteende som tecken på virilisering hos behandlade kvinnor och bevis på att testosteron lätt kan omvandlas till östrogener i kroppen ledde till att användningen avbröts.

CR1447 (4-hydroxitestosteron [4-OHT]) är en steroid liten molekyl som har två distinkta egenskaper, som fungerar som en steroid aromatashämmare (AI) och binder till AR med hög affinitet (IC50 4,4 nM). In vitro-studier indikerar att humana bröstcancercellinjer hämmas av CR1447 i sin tillväxt om de uttrycker androgenreceptorn, medan knock out ur AR upphäver denna effekt. En betydande del av 4-OHT omvandlas till 4-OHA (4-hydroxiandrostenedion, formestan). In vivo bildar 4-OHT och 4-OHA ett redoxsystem. 4-OHA är den 17-beta-oxiderade isoformen av CR1447. 4-OHA hade tidigare godkänts som en aromatashämmare för behandling av BC via intramuskulär (i.m.) injektion (Formestane, Lentaron®), men avbröts av Novartis på grund av utvecklingen av orala aromatashämmare. Till skillnad från testosteron omvandlas inte båda föreningarna, 4-OHA och 4-OHT, till östrogener in vivo. På grund av en hög förstapassageeffekt efter oral dosering, var 4-OHA tvungen att administreras föräldrat t.ex. som en intramuskulär injektion. Även om denna regim var kliniskt effektiv, var lokala biverkningar en dosbegränsande fråga.

En klinisk genomförbarhetsstudie av transdermalt applicerad 4-OHA visade att betydande mängder 4-OHA absorberas av huden. Intramuskulärt och transdermalt (två gånger dagligen) applicerad 4-OHA uppnådde jämförbara plasmanivåer från dag 3 och framåt.