CR1447 u rakoviny prsu s endokrinní odpovědí-HER2neg a TN-ARpos

Karcinom prsu je nejčastěji diagnostikovaným zhoubným nádorem a heterogenní onemocnění a kategorizace nádorů na základě molekulárních charakteristik nad rámec aktuálně používaných markerů, jako je estrogenový receptor (ER), progesteronový receptor (PR) a HER2, činí z kategorizace a léčby nádorů náročný úkol. .

Léčba a prevence relapsů karcinomu prsu je založena především na I) operaci primárních nádorů, II) radioterapii, III) chemoterapii, IV) endokrinní terapii a V) specifických intervencích. Ačkoli došlo k pokroku v léčbě rakoviny prsu, přičemž tři ze čtyř žen s rakovinou prsu jsou nyní vyléčeny, u jedné ze čtyř pacientek dojde v době první diagnózy k relapsu nebo k metastatickému onemocnění, a proto je nevyléčitelná a zemře na své onemocnění.

Endokrinně reagující karcinom prsu je definován imunohistochemickou detekcí ER (estrogenový receptor) a/nebo PR (progesteronový receptor) na nejméně 1 % nádorových buněk ve vzorku tkáně v různé míře a nabízí možnost léčby pomocí endokrinní strategie asi u 80 % pacientů. Endokrinně reagující karcinomy prsu mohou také exprimovat HER2. Triple negativní karcinom prsu (TNBC) je definován nedostatkem exprese ER, PR a HER2. Analýza se provádí na vzorku patologické nádorové tkáně. Zatímco pro ER a PR je práh méně než 1 % nádorových buněk exprimujících oba receptory, HER2 negativita je definována jako imunohistochemické skóre 0/1+ nebo nádory se skóre 0/1+ nebo 2+, kterým chybí amplifikace genu HER2 po hybridizaci in situ. Přibližně 15 % všech karcinomů prsu je třikrát negativních. Vzhledem k biologicky agresivnějšímu chování těchto nádorů je však skupina pacientů trpících tímto typem onemocnění během prvních pěti let po prvotní diagnóze nadměrně zastoupena.

Nedávno získaly terapie cílené na androgenní receptor (AR) nový zájem díky skutečnosti, že AR je nejhojněji exprimovaným receptorem pohlavního hormonu u rakoviny prsu (cca. 70 % všech nádorů prsu) a, což je důležité, asi u 20 % (rozmezí 10 % až 50 % v závislosti na příslušné referenci) trojitě negativních nádorů prsu. Prahová hodnota pro rakovinu prsu ARpos je taková, že >0 % nádorových buněk exprimuje AR. Kromě toho byla nalezena významná souvislost mezi expresí AR a delším celkovým přežitím pacientek s rakovinou prsu. Androgeny mohou vyvolat proliferativní změny v buněčných liniích rakoviny prsu a testosteron působí jako nádorový promotor v několika zvířecích modelech rakoviny prsu.

Endokrinně reagující karcinom prsu Antiestrogenová terapie zahrnuje ovariektomii, aby se odstranil primární zdroj ženského pohlavního hormonu u premenopauzálních žen, a aplikaci agonistů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH), aby se snížilo uvolňování LH a zabránilo se syntéze gonadálního estrogenu. Tyto terapie navozují postmenopauzální stav. Hormonální léčbou volby u premenopauzálních žen s ER pozitivními metastatickými nádory prsu je použití antagonistů ER, jako je tamoxifen. Tamoxifen a inhibitory aromatázy, zabraňující konečné přeměně androgenů na estrogeny, jsou hlavními možnostmi endokrinní léčby u postmenopauzálních žen s metastatickým karcinomem prsu. Přetrvávající hladiny estrogenu u žen po menopauze jsou způsobeny především aktivitou aromatázy v extragonadálních zdrojích, jako je prsní tkáň, kosterní sval a tuková tkáň. Jak blokáda ER tamoxifenem, tak inhibice syntézy estrogenu tedy inhibují růstový signál pro buňky rakoviny prsu exprimující ER.

Aromatáza, klíčový enzym pro produkci estrogenu u žen, je exprimována v a kolem nádorů prsu, ve vaječnících a v kosterním svalstvu a tukové tkáni u žen po menopauze. Bylo vyvinuto několik inhibitorů aromatázy (AI). Mezi inhibitory aromatázy první generace patří testolakton a aminoglutetimid, které byly nahrazeny účinnějšími inhibitory druhé generace fadrazolem a formestanem (4-hydroxy-4-androstendion, 4-OHA) a později ještě účinnějšími inhibitory třetí generace exemestanem, letrozolem. a anastrozol. 4OHA a exemestan jsou steroidní AI a nevratně blokují aromatázu, zatímco nesteroidní AI letrozol a anastrozol jsou reverzibilní inhibitory. Důležité je, že mezi těmito dvěma třídami inhibitorů aromatázy neexistuje žádná zkřížená rezistence a 4-OHA nebo exemestan mohou stále vykazovat účinnost po relapsu při léčbě letrozolem/anastrozolem.

Stručně řečeno, existuje velká poptávka po nových a zlepšených terapeutických strategiích, zejména k překonání rezistence vůči chemoterapii nebo v současnosti dostupné endokrinní terapii u postmenopauzálních žen.

Zatímco pacienty s ER a/nebo PR pozitivními nádory lze léčit endokrinními terapiemi a pacienty s onemocněním HER2pos léčbou namířenou proti HER2, jako je trastuzumab, lapatinib a kombinovaná terapie trastuzumab/pertuzumab, neexistuje žádná endokrinní nebo cílená anti-HER2 terapie. pacientů trpících triple negativním onemocněním.

U těchto pacientů je terapeutickou možností pouze chemoterapie. Bohužel tyto nádory bývají agresivní a rychle rostoucí s vysokou mírou relapsů i po intenzivní adjuvantní chemoterapii. Kvůli absenci estrogenových receptorů musí endokrinní terapie založená na antiestrogenových intervenčních strategiích selhat.

V současné době neexistují vhodné léčebné možnosti pro pacientky s metastatickými triple-negativními nádory prsu, jejichž onemocnění nereagovalo na chemoterapii. Existuje tedy velká poptávka po nových a zlepšených terapeutických strategiích u této skupiny pacientů a u všech pacientů se získanou rezistencí k boji proti rakovině prsu.

Testosteron byl již mezi 30. a 60. léty 20. století ve velké míře používán k léčbě rakoviny prsu, přičemž neoficiální odpovědi nádorů (zejména kostní metastázy) byly pozorovány až u 20 % léčených žen. Nežádoucí účinky jako hirsutismus a agresivní chování jako známky virilizace u léčených žen a důkazy, že testosteron se může v těle snadno přeměnit na estrogeny, vedly k ukončení jeho užívání.

CR1447 (4-hydroxytestosteron [4-OHT]) je steroidní malá molekula, která má dvě odlišné vlastnosti, působí jako inhibitor steroidní aromatázy (AI) a váže se na AR s vysokou afinitou (IC50 4,4 nM). Studie in vitro ukazují, že lidské buněčné linie rakoviny prsu jsou inhibovány CR1447 ve svém růstu, pokud exprimují androgenní receptor, zatímco knock-out z AR tento účinek ruší. Významná část 4-OHT se přeměňuje na 4-OHA (4-hydroxyandrostendion, formestan). In vivo 4-OHT a 4-OHA tvoří redox systém. 4-OHA je 17-beta-oxidovaná izoforma CR1447. 4-OHA byla dříve schválena jako inhibitor aromatázy pro léčbu BC intramuskulární (i.m.) injekcí (Formestane, Lentaron®), ale byla společností Novartis přerušena kvůli vývoji perorálních inhibitorů aromatázy. Na rozdíl od testosteronu se obě sloučeniny, 4-OHA a 4-OHT, in vivo nepřeměňují na estrogeny. Vzhledem k vysokému efektu prvního průchodu po perorálním podání musel být 4-OHA podáván parenterálně, např. jako intramuskulární injekce. Zatímco tento režim byl klinicky účinný, lokální vedlejší účinky byly problémem omezujícím dávku.

Klinická studie proveditelnosti transdermálně aplikovaného 4-OHA ukázala, že významná množství 4-OHA jsou absorbována kůží. Intramuskulárně a transdermálně (dvakrát denně) aplikovaný 4-OHA dosáhl srovnatelných stejných plazmatických hladin od 3. dne.